fzm – Bei der Krebsbekämpfung stehen Onkologen vor einem großen Problem: Die Krebszellen, deren Untergang sie herbeiführen wollen, lassen sich häufig auch durch Zellgifte nicht dazu bewegen, das in normalen Zellen fest verankerte Selbstmordprogramm, die Apoptose, zu starten. Diese sogenannte Apoptoseresistenz trägt vermutlich entscheidend dazu bei, dass Tumore überhaupt entstehen. In dieser problematischen Eigenschaft der Krebszellen liegt jedoch auch eine therapeutische Chance, wie Professor Martin Leverkus in der Fachzeitschrift »Aktuelle Dermatologie« darlegt (Georg Thieme Verlag, Stuttgart. 2008).

»In den letzten Jahren hat sich immer deutlicher gezeigt, dass Substanzen, die die Apoptosewege in Krebszellen wieder aktivieren, die Krebstherapie einen entscheidenden Schritt voranbringen können«, sagt der Magdeburger Dermatologe, der an der Hautklinik der Otto-von-Guericke Universität zu diesem Thema forscht. In seinem Artikel gibt er einen Überblick über den Kenntnisstand der dermato-onkologischen Forschung zu den verschiedenen Mechanismen der Apoptoseresistenz.

Im Fall des Plattenepithelkarzinoms etwa – einem Tumor der Haut oder Schleimhäute – scheint der Verlust des Selbstmord-Gens p53 zu den frühesten Veränderungen zu zählen, die den Weg von der gesunden Epithelzelle zur Krebszelle markieren. »Mutationen im p53-Gen finden sich bereits in nur mikroskopisch UV-geschädigter Haut und werden bis in fortgeschrittene Tumorstadien hinein aufrechterhalten«, berichtet Martin Leverkus. Das zu den bekanntesten Apoptose-Genen zählende p53 böte sich daher als mögliches Therapieziel bei dieser Art von Hauttumoren an.

Ein weiterer Hauttumor, das Basalzellkarzinom, ist wiederum oft durch Veränderungen im sogenannten Sonic-Hedgehog-Signalweg gekennzeichnet. Diese Signalkaskade, die eigentlich während der Embryonalentwicklung von Bedeutung ist, wird in den Zellen des Basalzellkarzinoms offenbar außerplanmäßig aktiviert. Somit scheint sie für die Entstehung dieser häufigsten Krebsart des Menschen mit verantwortlich zu sein.

Die Phase der reinen Analyse hat die zellbiologische Forschung bereits hinter sich gelassen und macht nun Hoffnung auf neue Therapien: Martin Leverkus nennt als Beispiele Substanzen wie p53-Reaktivatoren, IAP-Antagonisten, Bcl-2-Antagonisten oder Todesrezeptor-Antagonisten, die an verschiedenen Stellen in die Apoptose-Kaskade eingreifen. »Mit ihrer Hilfe könnte es gelingen, die Apoptoseresistenz bei verschiedenen Krebserkrankungen zu durchbrechen«, hofft der Magdeburger Forscher. Dabei sei es denkbar, dass einige Substanzen den Tumor sogar im Alleingang zum Schrumpfen bringen; wahrscheinlicher ist es nach Ansicht des Wissenschaftlers jedoch, dass die Apoptose-Wirkstoffe in Kombination mit konventionellen Chemotherapeutika eingesetzt werden, um deren Wirksamkeit zu verstärken.

Ob und wann solche Substanzen den Patienten zugute kommen werden, ist noch unklar. Martin Leverkus betont jedoch, dass sich beispielsweise Wirkstoffe, die den Sonic-Hedgehog-Weg blockieren, und Substanzen, die sogenannte Todesrezeptoren aktivieren, bereits in der präklinischen und frühen klinischen Erprobung befinden. Der Magdeburger Mediziner hofft daher, dass manche dieser Substanzen bereits in naher Zukunft Eingang in das therapeutische Arsenal von Dermato-Onkologen finden werden.

M. Leverkus:
Apoptose-Mechanismen in der Onkogenese von Hauttumoren.
Aktuelle Dermatologie 2008; 34 (8/9):
S. 313-318