Helmholtz Zentrum München. Neuherberg, 27.01.12. Störungen im Lipidhaushalt der Mitochondrien* und die damit verbundene funktionelle Beeinträchtigung der mitochondrialen Membranproteine sind mögliche Ursachen von Kardiomyopathien*. Das zeigt eine aktuelle Untersuchung von Wissenschaftlern des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München, die aktuell im Fachjournal The American Journal of Human Genetics publiziert wurden und unterstreicht damit die Bedeutung von Lipidmembranen für den Energiestoffwechsel.
Störungen im Fettstoffwechsel und der Lipidmembranen von Mitochondrien* beeinträchtigen die zelluläre Energiegewinnung und können zu Kardiomyopathien* führen. Das hat Dr. Holger Prokisch vom Helmholtz Zentrum München und der Technischen Universität München in enger Zusammenarbeit mit Dr. Hans Mayr vom Universitätsklinikum Salzburg bei der Untersuchung der Genetik des Sengers-Syndroms* herausgefunden. Die Wissenschaftler hatten alle 20.000 Gene eines Sengers-Patienten der Universität Freiburg sequenziert, um die genetische Ursache der Erkrankung zu entschlüsseln.

„Unsere Arbeit beschreibt nicht nur eine genetische Ursache des Sengers-Syndroms, sie betont zudem die Wichtigkeit des Lipidstoffwechsels: Störungen haben gravierende Auswirkungen auf das Mitochondrium und die gesamte Zelle“, so Prokisch. Die Wissenschaftler werden nun die Lipidkomponenten und deren Dynamik in biologischen Membranen genauer bestimmen, um ihre Bedeutung im Energiestoffwechsel besser zu verstehen. Daraus könnten sich Zusammenhänge mit weiteren menschlichen Erkrankungen und Ansatzpunkte für neue Therapien ergeben.

Weitere Informationen

Hintergrund
* Mitochondrien: Zellorganelle, die der Energiegewinnung in der Zelle dienen. Diese erfolgt an der inneren der beiden mitochondrialen Lipidmembranen.

* Kardiomyopathien: Erkrankungen des Herzmuskels.

* Sengers Syndrom: autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die sich durch kongenitalen Katarakt, hypertrophische Kardiomyopathie, mitochondriale Myopathie und Laktatazidose auszeichnet, meist ohne Beteiligung des zentralen Nervensystems. Weltweit sind etwa 50 Fälle dokumentiert.

Original-Publikation:
Mayr, J.A. et al. (2012). Lack of the mitochondrial protein acylglycerol kinase causes Sengers syndrome, American Journal of Human Genetics, Online ahead of print
Link zur Fachpublikation: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929711005404

Psychobiologen der Universität Trier entdecken Wirkung von Kortisol auf Thalamus

Stress könnte sich beim Menschen weitaus umfassender auf die Wahrnehmung und Informationsverarbeitung auswirken als bisher angenommen. Forschern am Fachbereich I der Universität Trier unter der Federführung des Psychobiologen Prof. Dr. Hartmut Schächinger ist in Zusammenarbeit mit dem Brüderkrankenhaus Trier erstmals der Nachweis einer raschen Wirkung des Stresshormons Kortisol auf den Thalamus gelungen. Damit würde Kortisol beim Menschen die thalamische Informationsverarbeitung von Stressereignissen nahezu unmittelbar beeinflussen und nicht – wie bisher angenommen – frühestens nach 20 Minuten.

Forschern am Fachbereich I der Universität Trier gelingt in Zusammenarbeit mit dem Brüderkrankenhaus Trier erstmals der Nachweis einer raschen Wirkung des Stresshormons Kortisol auf den Thalamus. Diese Gehirnstruktur ist für viele kognitive Prozesse äußerst wichtig, u.a. für die Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung. Dieser Befund wurde in der neuesten Ausgabe des renommierten »Journal of Neuroscience« publiziert. Erstautor dieser Publikation ist ein Doktorand des DFG-geförderten Internationalen Graduiertenkollegs „Psychoneuroendokrinologie des Stresses“.

Stress ist ein psychobiologisches Phänomen. Während Stress kommt es zu physiologischen und kognitiven Reaktionen. Mit diesen soll eine aus phylogenetischer Perspektive vorteilhafte Anpassung des Individuums an das Stress auslösende Ereignis begünstigt werden. Zwar wird im Rahmen einer Stressreaktion Kortisol schon innerhalb von Minuten in den Blutkreislauf freigesetzt. Bisher wurde jedoch vermutet, dass Kortisol nur relativ langsam im Gehirn wirken kann. Grund für diese Vermutung liefern Untersuchungen, die belegen, dass die durch Kortisol ausgelösten molekularbiologischen Prozesse frühestens nach 20 Minuten zu spezifischen Funktionsänderungen der Zellen führen können. Damit wäre ein Einfluss des Stresshormons Kortisol auf die unmittelbare kognitive Verarbeitung des Stress auslösenden Ereignisses ausgeschlossen.

Mit dem jetzt publizierten interdisziplinären Forschungsprojekt konnte jedoch in mehreren unabhängigen Experimenten gezeigt werden, dass Kortisol innerhalb weniger Minuten Funktionsänderungen im Thalamus hervorruft. Der Thalamus ist eine sehr wichtige Gehirnstruktur, die bei der Verarbeitung fast aller Wahrnehmungen eine Rolle spielt. Zudem ist der Thalamus an der Regulation von Wachheit und Aufmerksamkeit beteiligt. Die Forschungsergebnisse zeigen daher, dass das im Rahmen einer Stresssituation ausgeschüttete Hormon Kortisol sehr wohl einen Einfluss auf die kognitive Verarbeitung des Stress auslösenden Ereignisses ausüben könnte.

Orginalpublikation:
F Strelzyk, M Hermes, E Naumann, M Oitzl, C Walter, HP Busch, S Richter, and H Schächinger: Tune It Down to Live It Up? Rapid, Nongenomic Effects of Cortisol on the Human Brain. Journal of Neuroscience 2012; 32: 616–625.

Insgesamt 518 Proteinkinasen sorgen in Körperzellen für die Signalübertragung und sind auch für Krankheiten verantwortlich. Tübinger Wissen-schaftler haben einen Wirkstoff entwickelt, mit dem sich eine einzelne Proteinkinase mit sehr hoher Selektivät hemmen lässt.

Proteinkinasen sind hoffnungsvolle Ansatzpunkte (drug targets) für neue Arzneistoffe des 21. Jahrhunderts: Das menschliche Genom enthält insgesamt 518 dieser Enzyme, die in Körperzellen für die Übertragung von Signalen verantwortlich sind. Mindestens 244 davon spielen auch bei Erkrankungen eine Rolle. Ist eine Proteinkinase fehlreguliert, trägt sie beispielsweise bei Krebserkrankungen zum Wachstum von Tumoren bei oder sorgt bei Autoimmunerkrankungen für einen ständigen Entzündungsstimulus.

Wissenschaftler der Universität Tübingen haben nun erstmals einen Weg gefunden, diese Signalübertragung sehr selektiv zu unterbrechen, indem sie nur eine einzelne Proteinkinase hemmen. Derzeit sind weltweit 12 Proteinkinase-Hemmer als Arzneimittel zugelassen, die aber stets mehrere Kinasen (bis zu 50) gleichzeitig hemmen. Dies kann bei Krebs sinnvoll sein, führt aber auch zu Nebenwirkungen. Für ein gezielteres Eingreifen haben Prof. Stefan Laufer vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie und Prof. Thilo Stehle vom Interfakultären Institut für Biochemie deshalb in Kooperation den Wirkstoff »Skepinone-L« entwickelt und seine Bindungseigenschaften untersucht. Als erster Stoff hemmt dieser selektiv eine der zentralen Kinasen im Entzündungsgeschehen, die »p38 MAP-Kinase«.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Laufer war für Design, Synthese und biologische Testung verantwortlich, die Arbeitsgruppe von Prof. Stehle konnte den entsprechenden Bindungsmechanismus durch Strukturaufklärung belegen. Skepinone-L bilde eine molekulare Grundlage für eine komplett neue Generation von Entzündungshemmern, sagen die Wissenschaftler.

Die Arbeit ist in Nature Chemical Biology erschienen: www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.761.html

Kontakt:

Prof. Dr. Stefan Laufer
Universität Tübingen
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Pharmazeutische Chemie
Telefon + 49 7071 29-72459
stefan.laufer[at]uni-tuebingen.de

Prof. Dr. Thilo Stehle
Universität Tübingen
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Interfakultäres Institut für Biochemie
Telefon +49 7071 29-73043
thilo.stehle[at]uni-tuebingen.de

Leipzig – Wenn etwa durch einen Unfall der Sehnerv durchtrennt wird, erblinden die Betroffenen unabwendbar. Zur Selbsterneuerung ist der Nerv, der die Lichtreize der Netzhaut ins Sehzentrum des Gehirns leitet, nicht in der Lage. Gemeinsam mit Wissenschaftlern aus den USA und Frankreich haben Forscher der Universitätsaugenklinik Leipzig nun ein Material entwickelt, das verletzten Nerven beim Wachsen helfen könnte: elektrisch gesponnene Seidenfäden. Die Ergebnisse der Zellkulturversuche sind vielversprechend.

»Anders als Nerven des peripheren Nervensystems, zu denen etwa der Ischiasnerv gehört, sind Nerven des Zentralen Nervensystems, also Gehirn, Rückenmark und Sehnerv, nicht zur Regeneration fähig«, erklärt Professor Dr. Thomas Claudepierre, Wissenschaftler an der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde am Universitätsklinikum Leipzig. »Um einen Nerv des Zentralen Nervensystems zum regenerativen Wachstum zu bewegen, brauchen wir Biomaterialien, die für den verletzten Nerv eine Art Gerüst bilden, an dem er entlang wachsen kann. Gleichzeitig sollten sie sein Wachstum anregen«, so der Experte.

Elektrisch gesponnene Seidenfasern – nur wenige Millionstel Millimeter dick – eignen sich hierfür gut, fanden Claudepierre und Kollegen heraus. Insbesondere wenn sie bei der Herstellung mit Wachstumsfaktoren versehen werden, sind sie ideale Richtungsweiser für Nervenzellen, berichteten die Wissenschaftler jüngst im Fachmagazin „Advanced Functional Materials“. Neben Professor Dr. Thomas Claudepierre und Professor Dr. Peter Wiedemann, Direktor der Universitätsaugenklinik Leipzig, waren Wissenschaftler der Tufts Universität in Boston, USA, und der französischen Universitäten Straßburg und Compiègne an der Studie beteiligt.

Für ihre Versuche nutzten die Forscher Zellkulturen von Netzhautnervenzellen der Ratte, die sie – um die Zerstörung des Nervs zu simulieren – in ein schädigendes Medium setzten. Wie sich zeigte, konnten die Zellen – trotz der widrigen Bedingungen – an parallel angeordneten Seidenfäden auf einem Deckgläschen entlang wachsen. Indem die Forscher die Seidenfäden bei der Herstellung mit bestimmten Wachstumsfaktoren versetzten, konnten sie diesen Effekt noch verstärken. »Wachstumsfaktoren, die in die Fasern eingeschlossen sind, können ihre Funktion über einen langen Zeitraum beibehalten«, erläutert Claudepierre. Die Ausläufer von Nervenzellen, die an diesen speziell funktionalisierten Seidenfäden wuchsen, erzielten im Vergleich zu den Versuchen mit „normalen“ Seidenfäden die zwei- bis dreifache Länge.

Zum elektrischen Spinnen von Seidenfäden wird eine Flüssigkeit mit dem Seidenprotein „Fibroin“ in eine Spritze geladen und durch das Anlegen einer starken Spannung elektrostatisch aufgeladen. Anschließend wird die Flüssigkeit als feiner Strahl zu einer negativ geladenen, rotierenden Kollektorspule geleitet. Um den Seidenfaden in paralleler Anordnung „einzufangen“, befestigten die Wissenschaftler auf der Spule kleine Deckgläschen.

»Unser Ziel ist die Entwicklung eines 3-D-Gerüsts, das an der Stelle einer Nervenschädigung implantiert wird und die Zellen dabei unterstützt, ihre Nervenfortsätze zu regenerieren«, erklärt Claudepierre. Als nächsten Schritt wollen die Leipziger Wissenschaftler mit ihren Kollegen untersuchen, inwieweit auch die Gliazellen, die das Stützgewebe der Nervenzellen bilden, mithilfe der Seidenfasern ihre Orientierung wiedererlangen können. Anschließend soll das Modell im Tierversuch getestet werden. Sind die Versuche erfolgreich, könnte die Methode eines Tages dabei helfen, Menschen vor gravierenden Behinderungen, etwa einer Erblindung, zu bewahren.

Die Studie wurde unterstützt von der Französischen Stiftung Gueules Cassées und dem Stifterverband für die Deutsche Wissenschaft.

PD Dr. Marion Subklewe, LMU-Klinikum Großhadern Foto: Andreas Steeger/LMU-Klinikum

Am 10. Dezember werden in Oslo die diesjährigen Nobelpreisträger für Medizin geehrt – für zwei bahnbrechende Funde zur Funktion des Immunsystems. Münchner Wissenschaftler haben erstmals das neue Wissen um beide Entdeckungen in die Entwicklung eines therapeutischen Impfstoffs gegen eine Form des »Blutkrebses« einfließen lassen, die »akute myeloische Leukämie« (AML). Dieser Impfstoff wird am Klinikum der Universität München von Mai 2012 an erstmals in einer Studie an Patienten nach einer Chemotherapie eingesetzt. Nach der Behandlung bleiben bei vielen der Kranken noch einige bösartige Zellen im Körper, die die AML später erneut ausbrechen lassen, so dass nach fünf Jahren nur etwa jeder vierte Patient überlebt. »Wir hoffen, diese gefährlichen restlichen Zellen durch die Aktivierung des Immunsystems zerstören zu können«, sagt Privat-Dozentin Dr. Marion Subklewe von der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Campus Großhadern.

Die Forscher Jules Hoffmann und Bruce Beutler, die in Oslo ausgezeichnet werden, haben die so genannten Toll-like-Rezeptoren (TLRs) entdeckt. Diese Moleküle sitzen auf der Oberfläche von Zellen des angeborenen Immunsystems und erkennen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip Strukturen von Bakterien und Viren. Die daraus resultierende Stimulation bringt eine Immunreaktion gegen die Erreger in Gang, die aber je nach Art des Toll-Like-Rezeptors unterschiedlich verläuft. Zu den TLR-haltigen Zellen zählen auch die »dendritischen Zellen« (DCs), die vom ebenfalls ausgezeichneten und kurz vor der Bekanntgabe der Nobelpreisträger gestorbenen Ralph Steinman erstmals identifiziert wurden.

Impfstoff gegen Krebs

Seit langem träumen Krebsmediziner davon, die Körperabwehr ihrer Patienten so anzuspornen, dass sie die bösartigen Zellen eines fortgeschrittenen Tumors vernichten. Für diese Hoffnung gibt es gute Gründe: Dendritische Zellen tasten mit ihren Sensoren wie den TLRs ständig die Oberfläche ihrer Umgebung ab und dirigieren die Immunantwort gegen fremde Organismen und Zellen. Ziel der Forscher ist es, das Immunsystem sozusagen künstlich auf spezifische Strukturen der Tumoren zu trimmen. Sprich: einen therapeutischen Impfstoff gegen verschiedene Krebsarten zu »designen«. Im Labor werden mithin Immunzellen der Patienten gezüchtet und sozusagen neu programmiert. Idealerweise eignen sich dafür die dendritischen Zellen – so auch bei dem neuen Impfstoff, den das Team der Biologin Prof. Dolores Schendel vom Institut für Molekulare Immunologie des Helmholtz-Zentrums München federführend realisiert hat. »Der Impfstoff wird aufwändig hergestellt auf Basis von Monozyten, die den Patienten entnommen werden«, erklärt Dr. Subklewe. Wenn man diese Immunzellen in einer Zellkultur »richtig« behandelt, erwachsen daraus dendritische Zellen, die sich aktiv gegen AML-Zellen richten. Diese »richtige« Behandlung ist allerdings eine Kunst, an der sich Forscher weltweit seit Jahren versuchen.

RNA-Moleküle liefern Bauanleitung

So auch die Münchner Wissenschaftler. Sie haben zum einen das Verfahren beschleunigt. Denn schon drei Tage nach der Entnahme – statt wie sonst üblich in mindestens einer Woche – erwachsen dendritische Zellen, »die zwar schon reif, aber noch jugendlich frisch sind«, wie Dr. Subklewe es ausdrückt. Zum zweiten leiten die Forscher – und das ist ebenfalls neu – den Reifungsprozess der Monozyten mit der Stimulation eines ganz bestimmten TLR ein, »so dass die resultierenden dendritischen Zellen genau die Eigenschaften erhalten, die für eine effektive Induktion von Anti-Tumorantworten notwendig sind.« Zum dritten werden die Zellen mit so genannten RNA-Molekülen bestückt, nach deren Bauanleitung die dendritschen Zellen zwei Proteine herstellen, die für AML-Zellen charakteristisch sind. Diese Proteine werden von den dendritischen Zellen zerlegt und die entstehenden Molekülteile auf der Oberfläche präsentiert. Wie alle Tests ergaben, sind die so erzeugten dendritischen Zellen, so Dr. Subklewe »sehr effektiv«. Sie stimulieren verschiedene Arme des Immunsystems; sie sind mobil; und sie schütten reichlich Immun-Botenstoffe aus, vor allem das wichtige Interleukin-12.

Bei der kommenden klinischen Studie geht es zunächst vor allem darum, ob die Therapie sicher ist und den Patienten nicht schadet. Allerdings werden die Forscher natürlich auch ermitteln, ob die Behandlung Rückfälle verhindert und das erkrankungsfreie Überleben verlängert »Das«, sagt die Ärztin, »hoffen wir natürlich alle.«

Kooperierende Einrichtungen der Studie

Privat-Dozentin Dr. med. Marion Subklewe leitet die Studie gemeinsam mit Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann (Dir. Medizinische Klinik III). Die klinische Studie erfolgt in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dolores Schendel vom Institut für Molekulare Immunologie am Helmholtz Zentrum München und Prof. Dr. med. Gunnar Kvalheim von der Abteilung Zelltherapie des Radiumhospitalet der Universität Oslo. Das Projekt wird gefördert durch das Bayerische Immuntherapie-Netzwerk und der HGF-Allianz für die Immuntherapie von Krebs.

Kontakt:
PD Dr. Marion Subklewe
Medizinischen Klinik und Poliklinik III
Campus Großhadern
E-Mail: Marion.Subklewe@med.uni-muenchen.de

Prof. Dr. Norbert Brockmeyer Foto: RUB

»STI – diese drei Buchstaben werden uns in den nächsten Jahren immer häufiger begegnen«, warnt RUB-Mediziner Prof. Dr. Norbert Brockmeyer. Sie stehen für »sexual transmitted infection« (sexuell übertragbare Infektionen). Anlässlich des Welt-Aids-Tages am 1. Dezember macht Brockmeyer, Präsident der Deutschen STI-Gesellschaft, auf eine steigende Zahl solcher Erkrankungen aufmerksam: »In Deutschland – und auch weltweit – haben sich im Jahr 2011 weniger Menschen mit dem HI-Virus infiziert als in den Jahren zuvor. Alarmierend sind jedoch die steigenden Zahlen von Syphilis-Fällen und STI allgemein.«

STI-Screenings sind möglich

Unter STI versteht man nicht nur die HIV-Infektion, sondern auch Syphilis, Infektionen mit Hepatitis B und C, Chlamydien sowie Herpes- und Humanen Papillomviren (HPV). Zwar sind die meisten STI, wenn sie rechtzeitig erkannt werden, gut behandelbar, doch Patienten haben dadurch ein erhöhtes Infektionsrisiko für weitere sexuell übertragbare Krankheiten. Unbehandelte STI können außerdem schwere Krankheiten hervorrufen, wie etwa Gebärmutterhals- oder Analkrebs. „Wichtig sind daher regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen“, sagt Brockmeyer. „In unserem Zentrum für sexuelle Gesundheit an der Dermatologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum bieten wir diese ‚Screenings‘ an. Doch noch immer warten manche Patienten, vielleicht aus Scham oder Unwissenheit, zu lange und kommen dann mit bereits fortgeschrittenen Infektionskrankheiten.“

HIV unheilbar, aber behandelbar

Aufgrund seiner Wandelbarkeit ist das HI-Virus die komplexeste sexuell übertragbare Infektion und immer noch unheilbar. Mit den in Deutschland verfügbaren Medikamenten ist sie jedoch gut behandelbar. »HIV darf aber nie in Vergessenheit geraten«, mahnt Brockmeyer, »auch wenn die Infektionsraten rückläufig sind. Prävention und Aufklärung bleiben die Schlüssel zum Erfolg – und das gilt für alle STI«.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Norbert H. Brockmeyer, Leiter Hauttumorzentrum Ruhr-Universität, Leiter Zentrum für Sexuelle Gesundheit, Sprecher KompNet HIV/AIDS, Präsident der Deutschen STI-Gesellschaft, Direktor Forschung und Lehre, Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Ruhr-Universität, Gudrunstr. 56, 44791 Bochum, Tel.: 0234/509-3471 oder -74
n.brockmeyer@klinikum-bochum.de

Klickbar:

Deutsche STI-Gesellschaft
www.dstig.de

St. Josef-Hospital Bochum

http://josef-hospital.klinikum-bochum.de/

Kompetenznetz HIV/AIDS
www.kompetenznetz-hiv.de

Europäische Union fördert multizentrisches Projekt mit insgesamt 6 Millionen Euro / Dengue breitet sich als häufigste Infektionskrankheit durch Stechmücken weiter aus

Ein neues Forschungsprojekt zu Dengue-Fieber mit 14 Partnern in 12 Ländern wird von der Sektion Klinische Tropenmedizin am Department für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg unter der Leitung von Dr. med. Thomas Jänisch koordiniert. Die Europäische Union fördert IDAMS (International Consortium on Dengue Risk Assessment, Management and Surveillance) über 5 Jahre mit insgesamt 6 Millionen Euro, davon gehen rund 785.000 Euro nach Heidelberg. Die Forscher möchten unter anderem herausfinden, wie sich schwere Krankheitsverläufe frühzeitig erkennen lassen sowie eine weltweite Dengue-Risiko-Karte erstellen.

Das Dengue-Fieber ist die häufigste von Stechmücken übertragene Infektionskrankheit; weltweit leben ca. 3,6 Milliarden Menschen in Dengue-Risiko-Gebieten. Rund 50 Millionen Menschen erkranken pro Jahr. Eine Therapie oder Impfung gegen das Virus gibt es nicht. Vor allem Kinder in tropischen Ländern Südostasiens und Lateinamerikas sind in Gefahr, schwer an Dengue zu erkranken oder sogar daran zu sterben. Reisende, die sich angesteckt haben, bringen die Infektionskrankheit auch nach Europa. In den vergangenen Jahren wurden erste Fälle einer direkten Dengue-Übertragung durch die so genannte Asiatische Tiger-Mücke in Europa gemeldet.

Schwere Krankheitsverläufe frühzeitig erkennen

Wie unterscheidet sich Dengue in der Frühphase klinisch von anderen fieberhaften Erkrankungen? Kündigen sich schwere Infektionsverläufe durch bestimmte Symptome und Laborwerte an? Antworten soll eine multizentrische Studie geben mit insgesamt rund 10.000 Patienten in Gesundheitseinrichtungen in Asien und Lateinamerika, z.B. in Vietnam und Brasilien.

Die Heidelberger Forschergruppe hat dazu eine Eingabemaske programmiert, in die Ärzte und medizinisches Personal vor Ort Patientendaten wie Symptome und Laborwerte eingeben. Um die richtige Anwendung und die Qualität der Daten zu sichern, werden alle teilnehmenden Partner vor Ort geschult. Die Daten werden nach Heidelberg übermittelt und von Epidemiologen ausgewertet. »Eine Dengue-Infektion kann sehr unterschiedlich verlaufen«, erklärt Dr. Jänisch. »Wir möchten z.B. herausfinden, wie Ärzte in einem frühen Fieberstadium der Erkrankung einen schweren Verlauf erkennen oder sogar voraussagen können.« Die Patienten mit schwerem Verlauf müssen im Krankenhaus aufgenommen und engmaschig beobachtet bzw. mit Flüssigkeitsinfusionen behandelt werden. Patienten mit einem leichten Krankheitsverlauf könnten nach Hause entlassen werden.

Dengue-Risiko-Weltkarte

»Dengue ist einer der wichtigsten Erkrankungen der Tropenmedizin« sagt Dr. Jänisch. »Weltweit sind immer größere Gebiete von dieser Viruserkrankung betroffen, neben Afrika könnte Dengue im Prinzip auch auf Südeuropa und Teile Nordamerikas übergreifen.« Deshalb ist ein weiterer zentraler Baustein des Forschungsprojekts die Erstellung einer weltweiten Dengue-Risiko-Karte. Dies übernehmen die Projekt-Partner der Oxford University in England.

»Eine solche Risiko-Karte hat z.B. bei der Malaria entscheidend dazu beigetragen, die Ressourcen für die Kontrolle der Erkrankung gezielter und effizienter einzusetzen.« Ähnliche Effekte erhoffen sich die Wissenschaftler auch für das Dengue-Fieber.

Dengue: ein Schwerpunkt der Heidelberger Tropenmediziner

IDAMS ist bereits das zweite mit EU-Mitteln geförderte Dengue-Großprojekt der Heidelberger Tropenmediziner im Verbund mit internationalen Partnern. Damit hat sich die Dengue Forschung zu einem international anerkannten Schwerpunkt der Heidelberger Tropenmedizin entwickelt. In der tropenmedizinischen Ambulanz werden pro Jahr rund 25 Patienten mit Dengue-Infektion behandelt.

Kontakt:
Dr. Thomas Jänisch
Department für Infektionskrankheiten
Sektion Klinische Tropenmedizin
06221 5638040
thomas.jaenisch@urz.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Thomas Junghanss
Department für Infektionskrankheiten
Sektion Klinische Tropenmedizin
06221 5636637
thomas.junghanss@urz.uni-heidelberg.de

Mannheimer Wissenschaftler an Forschungsprojekt zum Myelodysplastischen Syndrom beteiligt / Ergebnisse in Nature publiziert

Hämatologen der III. Medizinischen Klinik der Universitätsmedizin Mannheim (UMM) sind intensiv an einem internationalen Kooperationsprojekt zum Myelodysplastischen Syndrom (MDS) beteiligt, das überraschende Erkenntnisse über einen bislang unbekannten Entstehungsmechanismus dieser bösartigen Erkrankung des Knochenmarks liefert.

Die Wissenschaftler entdeckten gehäuft genetische Veränderungen, die einen Mechanismus bei der Synthese der Blutzellen betreffen. Dass die vorliegenden Ergebnisse im renommierten Fachjournal Nature veröffentlicht wurden, unterstreicht deren Relevanz: »Es liegt auf der Hand, dass der Nachweis dieser Mutationen künftig die Therapie dieser Krebserkrankung beeinflussen wird«, bestätigt Dr. med. Daniel Nowak, einer der Erstautoren der Publikation, der als Assistenzarzt und Gruppenleiter im molekulargenetischen Labor wichtigen Anteil an der Arbeit hat.

Als Myelodysplastisches Syndrom wird eine Gruppe von Erkrankungen zusammengefasst, bei denen der Reifungsprozess bei der Blutbildung nachhaltig gestört ist. Ausgehend von genetisch veränderten Ursprungszellen (Stammzellen) des Knochenmarks bildet der Körper funktionsuntüchtige Blutzellen. Die Erkrankungen sind selten, treten aber mit zunehmendem Lebensalter häufiger auf. Die III. Medizinische Klinik der UMM hat in den vergangenen zwei Jahren unter der Leitung ihres Direktors Professor Dr. med. Wolf-Karsten Hofmann ein international zertifiziertes Exzellenz-Zentrum für MDS aufgebaut. Dort werden viele Patienten behandelt und die Grundlagen der Erkrankung intensiv erforscht.

Mittels des so genannten whole-exome sequencing, also der Bestimmung der kompletten genetischen Information aller bekannten Gene von insgesamt 29 Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom, entdeckten die an dem Kooperationsprojekt beteiligten Wissenschaftler gehäuft genetische Veränderungen, die einen Mechanismus der Proteinsynthese betreffen, und zwar die so genannte mRNA splicing Maschinerie. Die mRNA ist eine Abschrift der genetischen Information DNA (Desoyribonukleinsäure). Sie dient als Vorlage für die Synthese von Proteinen. Bevor dieser Prozess, die Translation, eingeleitet wird, müssen aus den initial transkribierten RNA Molekülen nicht-kodierende Sequenzen, so genannte Introns, entfernt werden. Dieser Vorgang wird als splicing bezeichnet.

Die meisten der neu identifizierten Mutationen betreffen Gene, die eine Funktion beim splicen von RNA haben. Durch die Beeinträchtigung der Funktion dieser Gene ist der normale Splicevorgang in den Stammzellen des blutbildenden Knochenmarks gestört, was bei diesen Patienten die Blutbildung (Hämatopoese) beeinträchtigt.

Die Mannheimer Wissenschaftler konnten die den Splicing Pathway betreffenden genetischen Veränderungen, die von mehreren japanischen Arbeitsgruppen identifiziert worden waren, validieren und mit anderen molekularen Techniken bestätigen. Die Mutationen sind signifikant häufig und sehr spezifisch in den Tumoren des Knochenmarks zu finden. Die vorliegenden Ergebnisse liefern erstmals einen Hinweis darauf, dass genetische Veränderungen der Splicing Maschinerie eine Rolle in der Entstehung des Myelodysplastischen Syndroms spielen. »Diese Entdeckung eröffnet ganz neue Möglichkeiten für die gezielte Therapie dieser Erkrankungen«, ist sich Dr. Nowak sicher.

…zeigt wegweisende Neuerungen in der Behandlung von Herzinfarkten auf

Herzzentrum Leipzig präsentiert Studienergebnisse auf amerikanischem Herzspezialistenkongress

Leipzig, 13. November 2011Initiiert durch Prof. Dr. Holger Thiele, Leitender Oberarzt der Klinik für Kardiologie am Herzzentrum Leipzig fand in den vergangenen drei Jahren deutschlandweit eine der größten Herzinfarktstudien statt. Die für die Behandlung betroffener Patienten wegweisenden Ergebnisse wurden heute auf der Jahrestagung der Amerikanischen Herzgesellschaft in Orlando präsentiert.

Bei einem akuten Herzinfarkt sollte das verschlossene Herzkranzgefäß schnellstmöglich durch einen Ballon und durch das zusätzliche Einsetzen einer Gefäßstütze aus Metall (Stent) wieder eröffnet werden. Aufgrund vorhandener Blutgerinnsel lässt sich dadurch allerdings nicht immer eine optimale Durchblutung in dem vorher verschlossenen Gefäß erzielen. Daher werden ergänzend die Blutgerinnsel durch gerinnungshemmende Medikamente aufgelöst. Entsprechend der aktuellen Leitlinien werden diese Medikamente üblicherweise über die Vene gegeben.

In einer Pilot-Studie konnte das Team um Prof. Thiele nachweisen, dass die Gabe dieser Blutverdünner direkt in das Herzkranzgefäß zahlreiche Vorteile bietet. Daraufhin wurde ausgehend vom Herzzentrum Leipzig eine der größten Herzinfarktstudien, die sogenannte AIDA STEMI-Studie, ins Leben gerufen. 24 Zentren beteiligten sich deutschlandweit daran und schlossen 2.065 Patienten mit akutem Herzinfarkt ein. Die Ergebnisse stellte Prof. Thiele nun am heutigen Tag auf der Jahrestagung der Amerikanischen Herzgesellschaft in Orlando vor.

Bei der Verhinderung von Zeichen der Herzschwäche nach Herzinfarkt zeigte die Gabe der blutgerinnungshemmenden Medikamente während der Herzkatheteruntersuchung direkt in das Herzkranzgefäß entscheidende Vorteile im Vergleich zur Gabe in die Vene, wobei es keine Unterschiede bei Sterbefällen oder dem Auftreten von erneuten Herzinfarkten gab. Für die Behandlung der Patienten mit Herzinfarkt bedeutet dies, dass dieses Medikament, wenn es notwendig ist, in Zukunft immer direkt in das Herzkranzgefäß gegeben werden sollte. Gleichzeitig konnte im Rahmen der Studie die niedrigste Sterblichkeit aller bisherigen Herzinfarktstudien verzeichnet werden.

Die Ergebnisse der AIDA STEMI-Studie fanden insbesondere bei der sogenannten Late Breaking Clinical Trial Sitzung, in der die wichtigsten Studien des Jahres vorgestellt werden, größte Bedeutung.

Initiator und Studienleiter Prof. Thiele, sieht in den Ergebnisse der Studie eine Bestätigung aber auch einen Ansporn, weiterhin die Therapie und damit das Überleben der Patienten mit akutem Herzinfarkt zu verbessern. »Dafür ist es notwendig auch in Zukunft so große Studien durchzuführen, die wir vom Herzzentrum Leipzig aus initiieren«, so Prof. Thiele.

Nach Hirntraumata bei Zebrafischen werden verlorengegangene Nervenzellen durch vorhandene neuronale Stammzellen so effizient ersetzt, dass sich größere Gehirnregionen komplett von selbst wiederherstellen. Obwohl die Regenerationsfähigkeit des Gehirns bei Fischen seit 50 Jahren vermutet wurde, blieben die Herkunft der neugebildeten Nervenzellen und die steuernden Mechanismen bisher ungeklärt. Nun ist es erstmals Dresdner Regenerationsforschern des DFG-Forschungszentrums für Regenerative Therapien Dresden (CRTD) und dem Biotechnologischen Zentrum der TU Dresden (BIOTEC) gelungen, die Quelle der wiederhergestellten Nervenzellen zu identifizieren. (Development 2011, DOI 10.1242/dev.072587).

Schwerwiegende Verletzungen des menschlichen Gehirns beispielsweise durch Traumata führen zu einer massiven Zerstörung von Nervenzellen. Der damit einhergehende Verlust der Gehirnfunktion ist dauerhaft, da eine Neubildung von Nervenzellen in geschädigten Gehirnarealen praktisch nicht stattfindet. Im Gegensatz dazu besitzen andere Wirbeltiere wie Salamander und Fische die Fähigkeit, große Regionen ihres zentralen Nervensystems, zum Beispiel die Netzhaut, das Rückenmark und das Gehirn, auch nach schwerwiegenden Verletzungen wieder zu erneuern. Obwohl diese erstaunliche Selbstheilungsfähigkeit schon seit den frühen sechziger Jahren an Fischen untersucht wurde, konnte bisher nicht geklärt werden, woher die neugebildeten Nervenzellen stammen, die die verlorenen Zellen ersetzen.

»Die bisherigen Forschungen konnten keinen Nachweis für die Nervenzellneubildung aus neuralen Stammzellen nach Verletzungen des Nervensystems bei erwachsenen Zebrafischen erbringen«, berichtet Prof. Dr. rer. nat. Michael Brand, Direktor des DFG-Forschungszentrums für Regenerative Therapien Dresden sowie des Biotechnologischen Zentrums der TU Dresden. Mit seiner Arbeitsgruppe hat er ein neues Modell entwickelt, das das erste Mal wissenschaftlich detailliert nachweist, woher originär die neu nachgebildeten Nervenzellen stammen, die die Regeneration des erwachsenen Zebrafischgehirns ermöglichen. Dafür wurden neuronale Stammzellen und von diesen abstammende neugebildete Nervenzellen genetisch mit Hilfe des sogenannten Cre/loxP-System dauerhaft markiert und dadurch sichtbar gemacht.

Normalerweise teilen sich beim Zebrafisch die neuronalen Vorläufer- oder Stammzellen im Außenbereich des Gehirns. Bei diesem Prozess entstehen neue Nervenzellen, die ausschließlich in diesem Randbereich eingebaut werden. Mit einer Kanüle verletzen die Dresdner nun die Mitte des Zebrafischgehirns. »Dabei werden rund 20 Prozent des Vorderhirns geschädigt«, erläutert Dr. rer. nat. Volker Kroehne die Versuchsreihen der Forschungsgruppe. Diese Verletzung würde ein Säugetier nicht überleben. Kroehne führt weiter aus: »Der Fisch kann die zerstörten Areale durch einen auf neuronalen Stammzellen basierenden Mechanismus wiederherstellen. Diese neuronalen Vorläuferzellen, sogenannte radiale Gliazellen, beschleunigen ihre Zellteilung und erhöhen damit die Produktion von neuen Nervenzellen, die dann in die Mitte des Gehirns wandern und die verlorenen Zellen im Verletzungsgebiet ersetzen.« Langzeitstudien von mehr als einem Jahr zeigten, dass die regenerierten Nervenzellen permanent im Fischgehirn verbleiben und wahrscheinlich dauerhaft in das neuronale Netzwerk eingebaut werden. Interessanterweise unterscheidet sich der neu entdeckte stammzellbasierte Regenerationsmechanismus grundlegend von dem des Herzens und des Skeletts bei Fischen: Dort entstehen neue Herzmuskel- und Skelettzellen nämlich ausschließlich aus vorhandenen ausgereiften Zellen, die sich in undifferenzierte Entwicklungsstufen zurückbilden und danach mit der Zellteilung beginnen (Dedifferenzierung).

Ein Hauptproblem bei Verletzungen im erwachsenen menschlichen Gehirn ist die Bildung von Narbengewebe, das unter anderem durch Ablagerungen von sternförmigen Gliazellen (Astrozyten) entsteht. Genau diese Verwandten der menschlichen Gliazelle, die radialen Gliazellen, erzeugen im Zebrafisch kein Narbengewebe, sondern neue Nervenzellen. Mit histologischen Methoden haben die Dresdner Regenerationsforscher ebenfalls nachgewiesen, dass im geschädigten Gehirn von Zebrafischen keine Narbenbildung stattfindet.

Die Gehirne von Mensch und Zebrafisch unterscheiden sich zwar oberflächlich betrachtet hinsichtlich Größe und Aussehen, sind aber neuroanatomisch und genetisch eng verwandt, bedingt durch ihre gemeinsame evolutionäre Abstammung. Es ist daher von grundlegender Bedeutung, die Regenerationsfähigkeit der Zebrafische zu verstehen. In den Gehirnen von erwachsenen Fischen entstehen lebenslang neue Nervenzellen, die dauerhaft verlorene Nervenzellen ersetzen können. Das Wissen um die Mechanismen der Regeneration bei Fischen könnte in Zukunft dazu beitragen, neue therapeutische Ansätze zur Förderung der Heilung des menschlichen Gehirns, bei Krankheiten und nach Verletzungen zu entwickeln.

Publikation:
Volker Kroehne, Dorian Freudenreich, Stefan Hans, Jan Kaslin and Michael Brand (2011): Regeneration of the adult zebrafish brain from neurogenic radial glia-type progenitors. Development 138, 4831-4841. DOI 10.1242/dev.072587
DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien Dresden und Biotechnologisches Zentrum der TU Dresden.