DZKF WEBLOG

Strengeres kardiovaskuläres Monitoring bei Ersteinnahme von Fingolimod

François G. — Tue, 31 Jan 2012 06:12:19 +0000

Todesfall in USA macht Reviewprozess notwendig

München, 30.01.2012 – Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) und der Ärztliche Beirat der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft, Bundesverband e.V. (DMSG) weisen darauf hin, Multiple Sklerose Patienten ab sofort vor, während und nach der Neueinstellung auf Fingolimod einer engmaschigen kardiovaskulären Überwachung zu unterziehen. Nachdem in den USA eine Patientin in weniger als 24 Stunden nach der Ersteinnahme von Fingolimod aus bislang unbekannter Ursache verstarb, hat die Europäische Arzneimittel Agentur (EMA) einen Reviewprozess eingeleitet. Die Ergebnisse werden für März 2012 erwartet.
Die Herstellerfirma hat heute einen entsprechenden Rote-Hand-Brief veröffentlicht.

Bis die abschließenden EMA-Empfehlungen vorliegen, sollten aus Sicht des KKNMS und des Ärztlichen Beirats der DMSG bei Neueinstellung auf Fingolimod folgende Maßnahmen getroffen werden:

- Erstellen eines 12-Kanal-EKG und dessen Auswertung durch einen erfahrenen Arzt unmittelbar vor Ersteinnahme von Fingolimod (nicht älter als eine Woche).
- Kontinuierliche EKG-Überwachung mit rasch verfügbarer Reanimationsmöglichkeit während der ersten sechs Stunden nach Verabreichung des Medikaments und anschließende Auswertung.
- Erneutes 12-Kanal-EKG nach Ende der sechsstündigen Überwachungsphase.

Zusätzlich sollte stündlich Blutdruck und Herzfrequenz kontrolliert werden.

Gegebenenfalls längere Monitoringphase notwendig
Zeigt sich nach sechs Stunden, dass die Herzfrequenz unter 40 Schläge pro Minute bzw. um mehr als 20 Schläge pro Minute unter dem Ausgangswert liegt, müssen Patienten länger überwacht werden. Das gilt auch für neu aufgetretenen AV-Block 2. Grades, Typ Mobitz 1 (Wenckebach).

Tritt während der Überwachungsphase eine symptomatische Bradykardie, ein AV-Block 2. Grades (Typ Mobitz 2) oder ein AV-Block 3. Grades auf, verlängert sich die Kontrolle der Patienten solange, bis alle Auffälligkeiten zurückgebildet sind.

Wird Fingolimod für mehr als zwei Wochen abgesetzt, gelten die gleichen Maßnahmen wie bei Erstmedikamentation.

Neurologische Praxen, die eine kontinuierliche EKG-Kontrolle logistisch nicht leisten können, sollten ihre MS-Patienten zur Einstellung auf Fingolimod an eine Einrichtung – idealerweise eine neurologische Klinik – mit entsprechenden Überwachungsmöglichkeiten überweisen oder mit einem Kardiologen/Internisten in ihrer Nähe kooperieren.

KKNMS für größtmögliche Sicherheit in der Praxis

Bereits in seinem im August 2011 veröffentlichten Qualitätshandbuch zu Fingolimod hatte das KKNMS eine EKG-Untersuchung vor Ersteinnahme der Kapsel empfohlen. Alle im Handbuch beschriebenen Empfehlungen sind Konsens der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), des Berufsverbands Deutscher Neurologen (BDN) und des Ärztlichen Beirats der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG).

Das Qualitätshandbuch und der dazugehörige Patientenaufklärungsbogen stehen ab sofort aktualisiert auf den Webseiten des KKNMS zum Download zur Verfügung.

Über Fingolimod

FINGOLIMOD: IN DER EU NUR BEI HOHER KRANKHEITSAKTIVITÄT ZUGELASSEN

Fingolimod ist seit März 2011 zur Eskalationstherapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose unter dem Handelsnamen Gilenya® in der EU zugelassen. Das oral einzunehmende Medikament sorgt dafür, dass Entzündungszellen am Auswandern aus den Lymphknoten gehindert werden und es damit zu einer Umverteilung von Lymphozyten aus dem Blut in die lymphatischen Organe kommt. Die Ersteinnahme von Fingolimod ist mit einer Abnahme der Herzfrequenz verknüpft, die nach etwa vier bis fünf Stunden ihren Tiefpunkt erreicht.

Weitere Informationen:
http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/de/eskalationstherapie/fty – Link zum Download des Qualitätshandbuchs

Gestörter Lipidhaushalt in Mitochondrien kann Kardiomyopathie verursachen

François G. — Sat, 28 Jan 2012 22:37:25 +0000

Dr. Holger Prokisch, Institut für Humangenetik des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München

Helmholtz Zentrum München. Neuherberg, 27.01.12. Störungen im Lipidhaushalt der Mitochondrien* und die damit verbundene funktionelle Beeinträchtigung der mitochondrialen Membranproteine sind mögliche Ursachen von Kardiomyopathien*. Das zeigt eine aktuelle Untersuchung von Wissenschaftlern des Helmholtz Zentrums München und der Technischen Universität München, die aktuell im Fachjournal The American Journal of Human Genetics publiziert wurden und unterstreicht damit die Bedeutung von Lipidmembranen für den Energiestoffwechsel.
Störungen im Fettstoffwechsel und der Lipidmembranen von Mitochondrien* beeinträchtigen die zelluläre Energiegewinnung und können zu Kardiomyopathien* führen. Das hat Dr. Holger Prokisch vom Helmholtz Zentrum München und der Technischen Universität München in enger Zusammenarbeit mit Dr. Hans Mayr vom Universitätsklinikum Salzburg bei der Untersuchung der Genetik des Sengers-Syndroms* herausgefunden. Die Wissenschaftler hatten alle 20.000 Gene eines Sengers-Patienten der Universität Freiburg sequenziert, um die genetische Ursache der Erkrankung zu entschlüsseln.

„Unsere Arbeit beschreibt nicht nur eine genetische Ursache des Sengers-Syndroms, sie betont zudem die Wichtigkeit des Lipidstoffwechsels: Störungen haben gravierende Auswirkungen auf das Mitochondrium und die gesamte Zelle“, so Prokisch. Die Wissenschaftler werden nun die Lipidkomponenten und deren Dynamik in biologischen Membranen genauer bestimmen, um ihre Bedeutung im Energiestoffwechsel besser zu verstehen. Daraus könnten sich Zusammenhänge mit weiteren menschlichen Erkrankungen und Ansatzpunkte für neue Therapien ergeben.

Weitere Informationen

Hintergrund
* Mitochondrien: Zellorganelle, die der Energiegewinnung in der Zelle dienen. Diese erfolgt an der inneren der beiden mitochondrialen Lipidmembranen.

* Kardiomyopathien: Erkrankungen des Herzmuskels.

* Sengers Syndrom: autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die sich durch kongenitalen Katarakt, hypertrophische Kardiomyopathie, mitochondriale Myopathie und Laktatazidose auszeichnet, meist ohne Beteiligung des zentralen Nervensystems. Weltweit sind etwa 50 Fälle dokumentiert.

Original-Publikation:
Mayr, J.A. et al. (2012). Lack of the mitochondrial protein acylglycerol kinase causes Sengers syndrome, American Journal of Human Genetics, Online ahead of print
Link zur Fachpublikation: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929711005404

Wirkung einer Vitamin D-Gabe nur bei bestimmten Personengruppen und Patienten gesichert

François G. — Sat, 28 Jan 2012 22:10:57 +0000

Altdorf – Ein positiver Effekt einer Vitamin D-Gabe ist heute nur in bestimmten Fällen gesichert: Zur Vorbeugung von Rachitis bei Säuglingen, für Menschen mit einer die Knochen erweichenden Osteomalazie, bei chronischer Niereninsuffizienz, Nebenschilddrüsenschwäche und zur Vorbeugung bei älteren Menschen, die Osteoporose- und sturzgefährdet sind – insbesondere bei Heimbewohnern. Zusammen mit Kalzium gehört Vitamin D zudem zur Basistherapie von Osteoporose.

Darauf weist die Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) jetzt erneut hin, und bezieht sich damit auf neuere Publikationen und eine aktuelle Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Ernährung, die diese Auffassung unterstützen. Für Krankheitsbilder wie Krebs, Herz-Kreislauf-Leiden, Diabetes, Multiple Sklerose, Immun- und Infektionskrankheiten liegen dagegen nicht genügend valide Daten aus großen Interventionsstudien zur Vitamin D-Gabe vor. Somit entbehrt diese hier einer evidenzbasierten Grundlage, so der Pressesprecher der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Professor Dr. med. Helmut Schatz aus Bochum. Bereits im Februar 2010 hatte die Fachgesellschaft in einer Pressemitteilung zu einem »bewussten Umgang mit Vitamin D-Präparaten« geraten.

Vitamin D bildet der Körper unter Einfluss von Sonnenlicht zum überwiegenden Teil selbst, ein kleinerer Teil stammt aus der Nahrung. Anschließend wandeln Leber und Niere es in zwei Schritten zum aktiven Vitamin D3-Hormon, dem »Calcitriol« um. Ob ein Mensch ausreichend mit Vitamin D versorgt ist, beurteilen Endokrinologen durch Messung des 25(OH)-Vitamin D, des Calcidiols. International gilt ein Spiegel von über 30 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) als optimal, 20 bis 29 ng/ml werden als ausreichend angesehen. Bei 10 bis 19 ng/ml spricht man von einer „Insuffizienz“ und unter 10 ng/ml von einer »Defizienz«, einem schweren Mangel. Verschiedene Experten und Gremien befürworten auch höhere Werte: Die amerikanische Endocrine Society bezeichnet Werte unter 20 ng/ml bereits als »deficiency« (1).

»Über die klinische Bedeutung eines alleinigen, als insuffizient oder auch ausreichend eingestuften Vitamin D-Wertes – ohne zusätzliche Risikofaktoren zum Beispiel für eine Osteoporose – wird heftig diskutiert«, betont Professor Schatz. Die 25(OH)-Vitamin D-Messwerte würden zwar immer noch von der Bestimmungsmethodik abhängen, heute stimmen aber die verschiedenen Messverfahren vergleichsweise gut überein. Im mittleren Referenzbereich seien jedoch die Abweichungen vielfach noch beträchtlich (2). Eine Bestimmung des 25(OH)-Vitamin D koste in Großbritannien ungefähr 20 britische Pfund, in Deutschland sind es 18,40 Euro. Nach einem Kommentar in der Zeitschrift LANCET (3) vom 14. Januar 2012 seien generelle Vitamin D-Bestimmungen »costly, confusing, and without credibility« (3).

Zur Frage einer über die muskuloskeletale Wirkung hinausgehenden, »pleiotropen« Wirksamkeit von Vitamin D verweist dieser Kommentar im LANCET (3) unter anderem auf eine Publikation in der amerikanischen Zeitschrift JAMA (4). Danach liege keine Evidenz für ein vermindertes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes durch Vitamin D vor. Eine Metaanalyse vom Dezember 2011 ergab keine einheitlichen, robusten Daten für eine vor Krebs schützenden Wirkung von Vitamin D (5). »In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an über 5000 älteren Personen bewirkten 800 Einheiten Vitamin D pro Tag keinen Schutz vor Herz-Gefäßtod, Krebserkrankung oder Krebstod (6).« Eine Cochrane-Analyse von 2011 ergab keinen Effekt von Vitamin D auf einen Herz-Kreislauf-Tod, die Krebssterblichkeit nahm darin insgesamt nicht signifikant ab. Hingegen errechneten die Forscher hier eine signifikante Zunahme einer Hyperkalzämie, also von erhöhten Kalziumspiegeln (7).

Zurzeit laufen zwei große Studien zur Wirksamkeit einer Vitamin D-Zufuhr an, geplant an je 20 000 Personen in den USA und in Großbritannien: In der amerikanischen VITAL-Studie werden täglich 2000 Einheiten Vitamin D gegeben, in der britischen VIDAL-Studie monatlich 100 000 Einheiten, was 3200 E/Tag entspricht. Ergebnisse sind frühestens 2016 zu erwarten. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung hat in ihrer Stellungnahme zu »Vitamin D und Prävention ausgewählter chronischer Krankheiten« den derzeitigen Stand der Evidenzen aus den bisher vorliegenden Studien für oder gegen eine Wirksamkeit übersichtlich in Tabelle 5.1 aufgelistet (8).

Zusammenfassend betont Professor Schatz, dass Vitamin D eine Hormon-Vorstufe darstellt, wofür derzeit wichtige medizinische Indikationen gesichert sind. »Bevor man aber Vitamin D ohne ausreichende Evidenzen aus Interventionsstudien zur Vorbeugung von Erkrankungen außerhalb des muskuloskeletalen Bereichs breit bei großen Bevölkerungsgruppen einsetzt, bleibt abzuwarten, ob sich die zahlreichen Hinweise aus Assoziations-, Observations- und epidemiologischen Studien sowie kleineren randomisierten, prospektiven Untersuchungsreihen bestätigen werden oder nicht«, so der Endokrinologe. Gleiches gelte für Reihenuntersuchungen in der Bevölkerung auf den 25(OH)Vitamin D-Spiegel. Diese Screenings sollten laut DGE derzeit nur gezielt bei bestimmten Altersgruppen und Risikopopulationen vorgenommen werden.

Literatur:
1. Holick MF et al, J Clin Endocrinol Metabol, published online June 6, 2011
2. Binkley N et al, Clin Chim Acta 2010, 411: 1976–1982
3. Sattar N et al: Lancet 2012, 379: 95–96
4. Shapes SA et al, JAMA 2011,305: 2565–2566
5. Mei Chung et al, Ann Intern Med 2011, 155:827–838
6. Avenell A et al, J Clin Endocrinol Metabol 2011, DOI:10.1210jc.2011–1309
7. Bjelakovic G et al, The Cochrane Library 2011, Issue 7
8. Linseisen et al, http://www.dge.de/pdf/ws/DGE-Stellungnahme-VitD-111220.pdf

Endokrinologie ist die Lehre von den Hormonen, Stoffwechsel und den Erkrankungen auf diesem Gebiet. Hormone werden von endokrinen Drüsen, zum Beispiel Schilddrüse oder Hirnanhangdrüse, aber auch bestimmten Zellen in Hoden und Eierstöcken, »endokrin« ausgeschüttet, das heißt nach »innen« in das Blut abgegeben. Im Unterschied dazu geben »exokrine« Drüsen, wie Speichel- oder Schweißdrüsen, ihre Sekrete nach »außen« ab.

Stresshormon wirkt deutlich schneller als erwartet

François G. — Tue, 24 Jan 2012 16:18:38 +0000

Prof. Dr. Hartmut Schächinger Foto: Uni Trier

Psychobiologen der Universität Trier entdecken Wirkung von Kortisol auf Thalamus

Stress könnte sich beim Menschen weitaus umfassender auf die Wahrnehmung und Informationsverarbeitung auswirken als bisher angenommen. Forschern am Fachbereich I der Universität Trier unter der Federführung des Psychobiologen Prof. Dr. Hartmut Schächinger ist in Zusammenarbeit mit dem Brüderkrankenhaus Trier erstmals der Nachweis einer raschen Wirkung des Stresshormons Kortisol auf den Thalamus gelungen. Damit würde Kortisol beim Menschen die thalamische Informationsverarbeitung von Stressereignissen nahezu unmittelbar beeinflussen und nicht – wie bisher angenommen – frühestens nach 20 Minuten.

Forschern am Fachbereich I der Universität Trier gelingt in Zusammenarbeit mit dem Brüderkrankenhaus Trier erstmals der Nachweis einer raschen Wirkung des Stresshormons Kortisol auf den Thalamus. Diese Gehirnstruktur ist für viele kognitive Prozesse äußerst wichtig, u.a. für die Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung. Dieser Befund wurde in der neuesten Ausgabe des renommierten »Journal of Neuroscience« publiziert. Erstautor dieser Publikation ist ein Doktorand des DFG-geförderten Internationalen Graduiertenkollegs „Psychoneuroendokrinologie des Stresses“.

Stress ist ein psychobiologisches Phänomen. Während Stress kommt es zu physiologischen und kognitiven Reaktionen. Mit diesen soll eine aus phylogenetischer Perspektive vorteilhafte Anpassung des Individuums an das Stress auslösende Ereignis begünstigt werden. Zwar wird im Rahmen einer Stressreaktion Kortisol schon innerhalb von Minuten in den Blutkreislauf freigesetzt. Bisher wurde jedoch vermutet, dass Kortisol nur relativ langsam im Gehirn wirken kann. Grund für diese Vermutung liefern Untersuchungen, die belegen, dass die durch Kortisol ausgelösten molekularbiologischen Prozesse frühestens nach 20 Minuten zu spezifischen Funktionsänderungen der Zellen führen können. Damit wäre ein Einfluss des Stresshormons Kortisol auf die unmittelbare kognitive Verarbeitung des Stress auslösenden Ereignisses ausgeschlossen.

Mit dem jetzt publizierten interdisziplinären Forschungsprojekt konnte jedoch in mehreren unabhängigen Experimenten gezeigt werden, dass Kortisol innerhalb weniger Minuten Funktionsänderungen im Thalamus hervorruft. Der Thalamus ist eine sehr wichtige Gehirnstruktur, die bei der Verarbeitung fast aller Wahrnehmungen eine Rolle spielt. Zudem ist der Thalamus an der Regulation von Wachheit und Aufmerksamkeit beteiligt. Die Forschungsergebnisse zeigen daher, dass das im Rahmen einer Stresssituation ausgeschüttete Hormon Kortisol sehr wohl einen Einfluss auf die kognitive Verarbeitung des Stress auslösenden Ereignisses ausüben könnte.

Orginalpublikation:
F Strelzyk, M Hermes, E Naumann, M Oitzl, C Walter, HP Busch, S Richter, and H Schächinger: Tune It Down to Live It Up? Rapid, Nongenomic Effects of Cortisol on the Human Brain. Journal of Neuroscience 2012; 32: 616–625.

HPV-Test: Hinweise auf Nutzen im Primärscreening

François G. — Tue, 24 Jan 2012 06:51:04 +0000

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)

Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs können früher erkannt und behandelt werden / Gefahr der Übertherapie
Die derzeit verfügbaren Studien liefern Hinweise und einen Anhaltspunkt dafür, dass mit Hilfe eines Tests auf Humane Papillomaviren (HPV) Vorstufen des Gebärmutterhals-krebses früher erkannt und behandelt werden können und Tumore in der Folge seltener auftreten. Dabei kann der HPV-Test allein oder zusätzlich zu einem sogenannten Pap-Test eingesetzt werden. Allerdings besteht bei beiden Verfahren der Früherkennung auch die Gefahr eines Schadens in Form unnötiger Folgebehandlungen (Übertherapie). Zu diesem Ergebnis kommt der am 24. Januar 2012 publizierte Abschlussbericht des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

HPV-Test ist keine Kassenleistung

Zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs bieten die Gesetzlichen Krankenkassen (GKV) derzeit eine jährliche (zytologische) Untersuchung der Schleimhautzellen aus einem Abstrich vom Gebärmutterhals (Zervix), den Pap-Test an. Seit bekannt ist, dass Humane Papillomaviren der Hauptrisikofaktor für ein Zervixkarzinom sind, diskutieren Experten darüber, ob sich auch ein HPV-Test für das Screening eignet oder einem zytologischen Test sogar überlegen ist. Den HPV-Test zahlt die GKV bislang nur in Ausnahmefällen, zum Beispiel bei einem unklaren Pap-Befund. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte das IQWiG deshalb beauftragt, den Nutzen des HPV-Tests im Primärscreening zu bewerten und dabei auch verschiedene Screeningstrategien zu vergleichen.

Weniger Karzinome und ihre Vorstufen sind eigenständige Zielkriterien

Eine Krebsfrüherkennung wird üblicherweise danach bewertet, ob sie nachweislich dazu beiträgt krebsbedingte Todesfälle zu vermeiden. Beim Zervixkarzinom kann ein Kriterium für den Nutzen aber auch darin bestehen, dass voll entwickelte (invasive) Tumoren seltener auftreten. Denn – ähnlich wie beim Darmkrebs – zielt das Screening hier darauf ab, bereits Zellveränderungen (Dysplasien) zu entdecken und zu behandeln, aus denen sich ein Krebsgeschwür entwickeln könnte. Denn die Behandlung solcher (fortgeschrittenen) Krebsvorstufen ist für die Patientinnen deutlich weniger belastend als die spätere Behandlung eines Tumors.

Studien mit insgesamt 235.613 Teilnehmerinnen einbezogen

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des IQWiG suchten nach Studien, die die HPV-Diagnostik allein oder in Kombination mit einem zytologiebasierten Verfahren mit einer Strategie verglichen, die ausschließlich zytologiebasierte diagnostische Tests im Primärscreening einsetzt.

In die Bewertung einbeziehen konnten sie sechs randomisierte kontrollierte Studien, die in Finnland, Großbritannien, Italien, den Niederlanden und in Schweden durchgeführt worden waren. Insgesamt 235.613 Frauen waren für die Studien rekrutiert worden, um sie in wenigstens zwei Screeningrunden im Abstand von mindestens drei Jahren auf Vorstufen des invasiven Zervixkarzinoms zu untersuchen. Alle diese Studien waren jedoch anfällig für Verzerrungen, was die Aussagekraft ihrer Ergebnisse einschränkt.

Weniger Krebsdiagnosen in der zweiten Screeningrunde

Bei der Bewertung haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zwischen verschiedenen Zielkriterien (Endpunkte) unterschieden. Dabei handelt es sich zum einen um einen sogenannten kombinierten Endpunkt CIN 3+, bei dem invasive Zervixkarzinome und fortgeschrittene Krebsvorstufen (hochgradige zervikale intraepitheliale Dysplasien oder In-situ-Zervixkarzinome, d. h. CIN 3 / CIS) zusammen betrachtet werden. Zudem wurden der Endpunkt »invasives Zervixkarzinom« – also das Auftreten nicht nur einer Krebsvorstufe, sondern eines Tumors – und der Endpunkt »CIN 3 / CIS« zurate gezogen.

Bei den beiden Endpunkten »CIN 3+« und »invasives Zervixkarzinom« war die Zahl der Diagnosen in der zweiten Screeningrunde in der HPV-Gruppe niedriger als in der Gruppe der Frauen, die in der ersten Screeningrunde allein mit einem zytologiebasierten Verfahren (z. B. Pap-Test) untersucht worden waren. Das IQWiG sieht deshalb hier jeweils einen Hinweis auf einen Nutzen.

Betrachtet man die fortgeschrittenen Krebsvorstufen (CIN 3 / CIS) allein, zeigt sich nur ein Anhaltspunkt für einen Nutzen. Das liegt vor allem an einer relativ großen Studie, in der es keinen Unterschied zwischen der HPV- und der Vergleichsgruppe gab. Die Kategorie »Anhaltspunkt« drückt aus, dass bestimmte Mindestanforderungen an die Studien zwar erfüllt sind, Aussagen zu Nutzen oder Schaden aber dennoch nur mit niedriger Sicherheit möglich sind.

Keine verwertbaren Daten zu Überleben und Lebensqualität

Aussagen zum Gesamtüberleben, zu der durch den Gebärmutterhalskrebs bedingten Sterblichkeit oder zur Lebensqualität sind nicht möglich, da zu diesen Kriterien in den Studien keine beziehungsweise keine verwertbaren Daten erhoben wurden.

Auch für einen möglichen Schaden gibt es keine verwertbaren Daten. Beispielsweise können unnötige diagnostische Maßnahmen (z.B. die Entnahme von Gewebeproben) infolge falsch positiver Test-Ergebnisse, den Patientinnen schaden. Zudem kann die Diagnose allein psychisch belastend sein, indem sie Ängste oder Schuldgefühle auslöst.

Schaden kann schließlich auch entstehen durch Übertherapie: Es fällt auf, dass in den eingeschlossenen Studien bereits mittelgradige (CIN 2), zum Teil auch schon niedriggradige Vorstufen behandelt wurden, die sich in den meisten Fällen von allein zurückbilden und nur selten zu Karzinomen weiterentwickeln. Wie häufig bei HPV- und/oder Pap-Test unnötig behandelt wird, lässt sich anhand dieser Studien jedoch nicht ermessen.

Keine Empfehlung für bestimmte Screeningstrategie möglich

Die komplexen Screeningstrategien, die in den Studien eingesetzt wurden, waren sehr unterschiedlich und deshalb untereinander kaum vergleichbar. Das gilt für das Alter der Teilnehmerinnen und den zeitlichen Abstand der Untersuchungen ebenso wie für die Frage, in welcher Reihenfolge oder Kombination HPV- und Zytologie-Test eingesetzt und wie nach bestimmten Befunden weiter vorgegangen werden soll.

Die Studienergebnisse lassen daher keine Empfehlung für eine bestimmte Screeningstrategie im deutschen Gesundheitssystem zu. Zu den wenigen Gemeinsamkeiten der Studien gehört, dass das Screeningintervall mindestens drei Jahre betrug und das Screening in einem populationsweit organisierten und qualitätsgesicherten Kontext stattfand.

Zum Ablauf der Berichtserstellung

Die vorläufigen Ergebnisse, den sogenannten Vorbericht, hatte das IQWiG im Juni 2011 veröffentlicht und zur Diskussion gestellt. Nach dem Ende des Stellungnahmeverfahrens wurde der Vorbericht überarbeitet und als Abschlussbericht im November 2011 an den Auftraggeber versandt. Die schriftlichen Stellungnahmen werden in einem eigenen Dokument zeitgleich mit dem Abschlussbericht publiziert. Der Bericht wurde gemeinsam mit externen Sachverständigen erstellt.

Grundlage für neue Entzündungshemmer

François G. — Mon, 23 Jan 2012 15:15:51 +0000

Der Proteinkinase-Hemmer Skepinone-L hemmt die p38 MAP-Kinase (links) und wirkt damit selektiv (rechts). Abbildungen: Prof. Thilo Stehle

Insgesamt 518 Proteinkinasen sorgen in Körperzellen für die Signalübertragung und sind auch für Krankheiten verantwortlich. Tübinger Wissen-schaftler haben einen Wirkstoff entwickelt, mit dem sich eine einzelne Proteinkinase mit sehr hoher Selektivät hemmen lässt.

Proteinkinasen sind hoffnungsvolle Ansatzpunkte (drug targets) für neue Arzneistoffe des 21. Jahrhunderts: Das menschliche Genom enthält insgesamt 518 dieser Enzyme, die in Körperzellen für die Übertragung von Signalen verantwortlich sind. Mindestens 244 davon spielen auch bei Erkrankungen eine Rolle. Ist eine Proteinkinase fehlreguliert, trägt sie beispielsweise bei Krebserkrankungen zum Wachstum von Tumoren bei oder sorgt bei Autoimmunerkrankungen für einen ständigen Entzündungsstimulus.

Wissenschaftler der Universität Tübingen haben nun erstmals einen Weg gefunden, diese Signalübertragung sehr selektiv zu unterbrechen, indem sie nur eine einzelne Proteinkinase hemmen. Derzeit sind weltweit 12 Proteinkinase-Hemmer als Arzneimittel zugelassen, die aber stets mehrere Kinasen (bis zu 50) gleichzeitig hemmen. Dies kann bei Krebs sinnvoll sein, führt aber auch zu Nebenwirkungen. Für ein gezielteres Eingreifen haben Prof. Stefan Laufer vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Chemie und Prof. Thilo Stehle vom Interfakultären Institut für Biochemie deshalb in Kooperation den Wirkstoff »Skepinone-L« entwickelt und seine Bindungseigenschaften untersucht. Als erster Stoff hemmt dieser selektiv eine der zentralen Kinasen im Entzündungsgeschehen, die »p38 MAP-Kinase«.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Laufer war für Design, Synthese und biologische Testung verantwortlich, die Arbeitsgruppe von Prof. Stehle konnte den entsprechenden Bindungsmechanismus durch Strukturaufklärung belegen. Skepinone-L bilde eine molekulare Grundlage für eine komplett neue Generation von Entzündungshemmern, sagen die Wissenschaftler.

Die Arbeit ist in Nature Chemical Biology erschienen: www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.761.html

Kontakt:

Prof. Dr. Stefan Laufer
Universität Tübingen
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Pharmazeutische Chemie
Telefon + 49 7071 29-72459
stefan.laufer[at]uni-tuebingen.de

Prof. Dr. Thilo Stehle
Universität Tübingen
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Interfakultäres Institut für Biochemie
Telefon +49 7071 29-73043
thilo.stehle[at]uni-tuebingen.de

Depression: Stimmung und Körper

François G. — Sun, 22 Jan 2012 14:52:57 +0000

Studie über Ursachen und Auswirkungen

Das Zusammenspiel von Stimmung und Körper bei Depressionen untersuchen Forscher der Klinischen Psychologie der Ruhr-Universität Bochum und der Universität Hildesheim. Für die Studie sucht das Team um Dr. Dirk Adolph und Prof. Dr. Johannes Michalak nach passenden Probanden: Personen mit Depressionen, die derzeit keine Antidepressiva nehmen und gesunde Personen, die noch nie eine psychische Störung hatten. Geschlecht und Alter spielen keine Rolle.

Depression: Stimmung und Körper
RUB-Studie über Ursachen und Auswirkungen
Weitere Grundlagenforschung über eine Volkskrankheit

Das Zusammenspiel von Stimmung und Körper bei Depressionen untersuchen Forscher der Klinischen Psychologie der Ruhr-Universität Bochum und der Universität Hildesheim. Für die Studie sucht das Team um Dr. Dirk Adolph und Prof. Dr. Johannes Michalak nach passenden Probanden: Personen mit Depressionen, die derzeit keine Antidepressiva nehmen und gesunde Personen, die noch nie eine psychische Störung hatten. Geschlecht und Alter spielen keine Rolle. Interessierte können sich per E-Mail (Sebastian.Plaetz@rub.de) oder telefonisch zwischen 14 und 16 Uhr (Di, Mi & Do) unter der Nummer 0234/32-27939 melden. Das Projekt endet im Juli.

Antriebslosigkeit, Erschöpfung & Müdigkeit

Depressionen haben sich zu einer Volkskrankheit entwickelt: Fast jede fünfte Frau und jeder zehnte Mann in Deutschland leidet darunter. Die Hauptsymptome sind eine niedergeschlagene Stimmung, Schuld- und Schamgefühle. Es gibt aber auch körperliche Anzeichen wie Antriebslosigkeit, Erschöpfung, Müdigkeit oder Unruhe. Die Forschung hat in den vergangenen Jahren große Fortschritte gemacht, trotzdem benötigen die Wissenschaftler weitere grundlegende Kenntnisse über die Ursachen und Auswirkungen der Erkrankung.

Basis für neue Therapieverfahren

Besonders der Zusammenhang von psychischem Wohlbefinden und körperlichen Reaktionen im Alltag ist noch unzureichend geklärt. „Die alltagsnahe Erfassung ist in besonderem Maße geeignet, Wirkzusammenhänge aufzuzeigen, und somit zu einem tieferen Verständnis der am Störungsgeschehen beteiligten Faktoren beizutragen“, sagt Dr. Adolph. Um diese Informationen zu gewinnen hat das Team um Dr. Adolph in Kooperation mit der Abteilung für Klinischen Psychologie der Universität Hildesheim eine Studie konzipiert, auf deren Basis die Psychologen bestehende Therapieverfahren weiterentwickeln wollen.

Weitere Informationen
Dr. Dirk Adolph, Fakultät für Psychologie der Ruhr-Universität Bochum, 44780 Bochum, 0234/32-23177, dirk.adolph@ruhr-uni-bochum.de

Angeklickt
Arbeitseinheit Klinische Psychologie & Psychotherapie der Ruhr-Universität Bochum

http://www.kli.psy.ruhr-uni-bochum.de/aevoll.htm

Arbeitsgruppe Klinische Psychologie der Stiftung Universität Hildesheim

http://www.uni-hildesheim.de/index.php?id=1004

Implantate unter Generalverdacht?

François G. — Wed, 18 Jan 2012 15:16:39 +0000

DGCH fordert europaweite Transparenz und patientenorientierte Aufklärung

Berlin – Die Chirurgie ist auf sichere Medizinprodukte angewiesen, ohne deren Einsatz auch medizinischer Fortschritt nicht möglich ist. Patientensicherheit hat dabei absoluten Vorrang.
Bezugnehmend auf den jüngsten Skandal um minderwertige Brustimplantate spricht sich die Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (DGCH) wiederholt dafür aus, den Weg eines Medizinprodukts vom Hersteller bis zum Patienten transparenter zu gestalten. Als Vorbild dafür könnten etwa Register dienen, wie sie chirurgische Fachgesellschaften in Deutschland für Gelenkprothesen oder Kunststoffnetze bei Bruchoperationen erfolgreich einführen. Qualitativ mangelhafte Implantate sind sicherlich die Ausnahme. Die DGCH warnt daher davor, alle Implantate unter Generalverdacht zu stellen und Patienten unnötig zu verunsichern.

Jedes Jahr werden in Deutschland tausendfach künstliche Gelenke, Gefäßstützen wie Stents, Herzschrittmacher oder Kunststoffnetze – etwa bei Leistenbrüchen – implantiert. In den meisten Fällen ermöglichen sie den Patienten einen Gewinn an Behandlungssicherheit, Mobilität und Lebensqualität. Der Ende Dezember 2011 bekannt gewordene Skandal um fehlerhafte Brustimplantate hat eine öffentliche Diskussion über die Sicherheit von Medizinprodukten und die erforderlichen Prüf- und Zulassungskriterien entfacht. „Hinter der Herstellung und Verbreitung dieser gefährlichen Silikonkissen steckt kriminelle Energie. Das ist empörend und darf nicht passieren“, betont Professor Dr. med. Hartwig Bauer, Generalsekretär der DGCH. Die Dachgesellschaft der verschiedenen chirurgischen Fächer fordert schon seit Jahren, die Kontrollen für Medizinprodukte insbesondere auch auf europäischer Ebene zu verschärfen.

Herstellung und Zulassung von Medizinprodukten müssten laut DGCH in einer engen Zusammenarbeit von Politik, Behörden und Fachgesellschaften von A bis Z nachvollziehbar gestaltet werden. Ein gutes Beispiel ist das Endoprothesenregister Deutschland ERPD: Das von der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (DGOOC) initiierte Gemeinschaftsprojekt von Ärzten, Kliniken, Krankenkassen und Industrie soll in den kommenden Jahren die Qualität der Versorgung mit künstlichen Hüft- und Kniegelenken spürbar verbessern. Es verknüpft Routinedaten der Kassen mit Informationen über den Einbau der Kunstgelenke. Auch die Register der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV) für den Einsatz von Kunststoffnetzen bei Eingeweidebrüchen oder von neuen Instrumenten und Techniken im Rahmen der sogenannten Schlüssellochchirurgie sind wirksame Initiativen. „Mit solchen Dokumentationen lässt sich ein Frühwarnsystem umsetzen, das Risikopotenziale in der Anwendung am Patienten erkennen lässt und weitere Schäden vermeiden hilft“, sagt DGCH-Generalsekretär Bauer.

Notwendig seien aber auch mehr Transparenz und schärfere Kontrollen bei den Herstellern. Qualitäts- und Prüfberichte sowie Studien der Hersteller über deren Produkte müssten fachlich bewertet und frei zugänglich sein. Die DGCH warnt jedoch davor, aufgrund einzelner „schwarzer Schafe die Industrie unter Generalverdacht“, und sämtliche Produkte in Frage zu stellen. Diese Verunsicherung könnte den Patienten schaden, die dringend ein Implantat benötigen und aus Verunsicherung davon Abstand nehmen. Die meisten Unternehmen liefern ausgezeichnete Medizinprodukte, die höchsten Qualitätsansprüchen genügen. Dennoch müssten unabhängige Gremien die Erzeugnisse dieser unter großem Wettbewerbsdruck arbeitenden Unternehmen systematisch prüfen.

Die DGCH begrüßt deshalb auch das Ziel der Europäischen Kommission, Kontrollinstanzen für Medizinprodukte sorgfältiger auszuwählen und Informationen zu Implantaten zentral zu sammeln und auszuwerten. Zulassungen dürften nur bei evidenzbasierter, wissenschaftlich belegter Qualität, Sicherheit und Nutzen für den Patienten erteilt werden Dies gilt insbesondere für Produkte, die im Körper verbleiben oder in Körperfunktionen eingreifen – also etwa Gelenkprothesen oder Herzschrittmacher. Dem vom Gesetzgeber vorgesehenen Bewertungsverfahren für Innovationen steht die DGCH offen gegenüber und hat mit ihrem eigenen Studienzentrum und Studiennetzwerk dafür die erforderlichen Strukturen geschaffen.

Entwicklung neuer Medikamente gegen Gedächtnisstörungen

François G. — Tue, 17 Jan 2012 16:21:22 +0000

Medikamente gegen Gedächtnisstörungen: Wissenschaftler der Universität Basel haben eine Zusammenarbeit mit der Lausanner Firma AC Immune lanciert.
Universität Basel -Mit einem neuartigen Forschungsansatz wollen Wissenschaftler der Universität Basel zusammen mit der Lausanner biopharmazeutischen Firma AC Immune Medikamente gegen Gedächtnisstörungen entwickeln. Das Projekt wird unter anderem von der Kommission für Technologie und Innovation (KTI) gefördert.
Gedächtnisstörungen sind Hauptsymptom der Alzheimer-Krankheit, kommen aber auch bei vielen anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen vor, so zum Beispiel bei der Schizophrenie oder der Depression. Bis heute sind keine befriedigenden Therapiemöglichkeiten zur Behandlung dieser Gedächtnisstörungen verfügbar.

Die Neurowissenschaftler Dominique de Quervain und Andreas Papassotiropoulos von der Universität Basel arbeiten seit mehreren Jahren an der Charakterisierung der neurobiologischen und molekularen Grundlagen des menschlichen Gedächtnisses. Durch die Anwendung genomweiter Untersuchungen an grossen Gruppen gesunder Probanden gelang es ihnen, für das menschliche Gedächtnis wichtige Stoffwechselprozesse zu identifizieren. Die Ergebnisse der Humangenetik liefern den Forschern nun wertvolle Hinweise für die Auswahl möglicher Zielmoleküle (Targets) für potentielle Medikamente gegen Gedächtnisstörungen. Sowohl die molekulargenetischen Untersuchungen als auch die klinischen Studien finden an der Universität Basel an der Abteilung für Kognitive Neurowissenschaften und Abteilung für Molekulare Neurowissenschaften statt.

Die in diesen grossangelegten Untersuchungen gewonnen Informationen wollen die Basler Forscher nun nutzen, um neue Medikamente gegen Gedächtnisstörungen zu entwickeln. Dazu haben die Wissenschaftler eine Zusammenarbeit mit der Lausanner Firma AC Immune lanciert. Die von Andrea Pfeifer geführte AC Immune besitzt umfangreiche biopharmazeutische Kenntnisse und gehört zu den führenden Unternehmen im Bereich der Entwicklung von Medikamenten gegen die Alzheimer-Krankheit.

Im März dieses Jahres startet das Partnerprojekt »Human genetics-driven discovery of memory-modulating drugs«, welches von der Kommission für Technologie und Innovation (KTI) für die Durchführung von drei klinischen Studien während dreier Jahren finanziell unterstützt wird.

Weitere Auskünfte
• Prof. Dr. Dominique de Quervain, Direktor der Division of Cognitive Neuroscience, Universität Basel, Tel. +41 61 267 02 37, E-Mail: dominique.dequervain@unibas.ch
• Prof. Dr. Andreas Papassotiropoulos, Direktor der Division of Molecular Neuroscience, Universität Basel, Tel. +41 61 267 05 99, E-Mail: andreas.papas@unibas.ch
• Prof. Andrea Pfeifer, CEO, AC Immune, Lausanne, Tel. +41 21 693 91 34, E-Mail: andrea.pfeifer@acimmune.com

Mit Sauerstoff und Licht zu einem Wirkstoff gegen Malaria

François G. — Tue, 17 Jan 2012 16:04:11 +0000

François Lévesque vom MPI für Kolloid- und Grenzflächenforschung. Max Planck Forscher haben einen Weg gefunden, das chemisch sehr anspruchsvoll gebaute Molekül Artemisinin zu synthetisieren. Die Wissenschaftler erwarten, dass sich dadurch Artemisinin, das als Malaria-Wirkstoff schon aus der traditionellen chinesischen Medizin bekannt ist, in Zukunft kostengünstig und in großer Menge herstellen lassen wird. Foto: Peter H. Seeberger

Artemisinin, der beste Wirkstoff gegen die Malaria-Infektion, dürfte sich künftig preiswerter und in ausreichender Menge für alle Erkrankten erzeugen lassen
Der effektivste Wirkstoff gegen Malaria, Artemisinin, lässt sich jetzt kostengünstig und in großer Menge herstellen. So wird es künftig möglich sein, die 225 Millionen an Malaria erkrankten Menschen in Entwicklungsländern zu erschwinglichen Preisen mit entsprechenden Medikamenten zu versorgen. Forscher des Max-Planck-Instituts für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam und der Freien Universität Berlin haben eine sehr einfache Synthese von Artemisinin entwickelt, das Pharmaunternehmen bislang nur aus Pflanzen gewinnen konnten. Als Ausgangssubstanz verwenden die Chemiker ein Abfallprodukt der derzeitigen Artemisininproduktion, das auch biotechnologisch in Hefe erzeugt werden kann, und verwandeln es in einem einfachen, aber sehr einfallsreichen Ansatz in die wirksame Substanz. Das Verfahren wurde in der jüngsten Ausgabe des Fachmagazins Angewandte Chemie veröffentlicht und am Dienstag vor Medienvertretern in Berlin präsentiert.

Eine wirksame Therapie gegen Malaria gibt es zwar, aber längst nicht für alle der mehr als 200 Millionen Erkrankten weltweit. Millionen von Infizierten können sich das effektive Kombinationspräparat, das als wesentlichen Bestandteil Artemisinin enthält, nicht leisten. Zudem schwankt der Preis für das Medikament, weil diese Substanz aus dem vor allem in China und Vietnam wachsenden Einjährigen Beifuß, lateinisch Artemisia annua, isoliert wird; sie ist also je nach Jahreszeit mehr oder weniger gut verfügbar. Zwar engagieren sich die Bill-und-Melinda-Gates- sowie die William J. Clinton-Stiftung mit mehreren 100 Millionen Dollar im Kampf gegen Malaria, und letztere subventioniert in einigen Ländern auch die Abgabe von Malaria-Medikamenten. Dennoch sterben jährlich mehr als eine Million Menschen an der Krankheit, weil sie keine wirkungsvollen Medikamente erhalten.

Das könnte sich nun ändern. Denn Peter H. Seeberger, Direktor am Max-Planck-Institut in Potsdam und Chemie-Professor an der Freien Universität Berlin, und sein Mitarbeiter François Lévesque haben einen denkbar einfachen Weg gefunden, das chemisch sehr anspruchsvoll gebaute Molekül Artemisinin, das als Malaria-Wirkstoff schon aus der traditionellen chinesischen Medizin bekannt ist, zu synthetisieren. „Somit ist die Produktion des Wirkstoffs nicht länger von der Gewinnung aus Pflanzen abhängig“, sagt Peter Seeberger.

Synthese aus einem Abfallprodukt der Artemisininproduktion

Als Ausgangsstoff verwenden die Chemiker Artemisininsäure – eine Substanz, die bei der Isolierung von Artemisinin aus dem Einjährigen Beifuß als bislang ungenutztes Nebenprodukt anfällt, und zwar in der zehnfachen Menge des Wirkstoffs. Zudem lässt sich Artemisininsäure leicht in gentechnisch veränderter Hefe erzeugen, weil sie eine viel einfachere Struktur besitzt als Artemisinin. „Wir verwandeln die Artemisininsäure in einem einzigen Schritt in Artemisinin“, sagt Peter Seeberger. „Und wir haben dafür eine einfache Apparatur entwickelt, die es erlaubt, große Mengen sehr kontrolliert herzustellen.“ Der einzige bisher bekannte Reaktionsweg erfordere einige Arbeitsschritte, nach denen die Zwischenprodukte immer aufwendig isoliert werden müssten – das sei viel zu teuer, um eine probate Alternative für die Produktion aus Pflanzen zu bieten.

Die Synthese von Artemisinin deutlich zu vereinfachen, setzt nicht nur gutes Gespür für eine elegante Kombination der richtigen Teilreaktionen voraus, damit das Ganze in nur einem Schritt abläuft. Sie erfordert auch eine Portion Mut, denn die Chemiker verließen die Wege, die die Industrie bei der Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen bislang nimmt. Das Molekül verdankt seine Wirkung, die sich nicht nur gegen Malaria richtet, sondern möglicherweise auch gegen andere Infektionen und sogar Brustkrebs, unter anderem einer sehr reaktiven chemischen Gruppe aus zwei benachbarten Sauerstoffatomen – Chemiker sprechen von einem Endoperoxid. Um dieses Strukturelement in die Artemisininsäure einzubauen, bedienen sich Peter Seeberger und François Lévesque der Fotochemie. Dabei bringt UV-Licht Sauerstoff in eine Form, in der er mit Molekülen zu Peroxiden reagieren kann.

Mit 800 Fotoreaktoren sollte sich der weltweite Bedarf decken lassen

„Die Fotochemie stellt ein einfaches und preiswertes Mittel dar, die Pharmaindustrie nutzt sie bislang aber nicht, weil sie sich so schlecht kontrollieren und kaum in großem Maßstab betreiben ließ“, erklärt Peter Seeberger. In die großen Reaktionsgefäße, mit denen Industrieunternehmen arbeiten, dringen Lichtblitze von außen nicht tief genug ein – die reaktive Sauerstoffform entsteht also nicht in ausreichender Menge. Genau dieses Problem lösen die Wissenschaftler mit einem raffinierten Trick: Sie schicken das Reaktionsgemisch mit allen nötigen Zutaten durch einen dünnen Schlauch, den sie um eine Lampe mit ultraviolettem Licht gewickelt haben. In dieser Konstruktion durchdringt das Licht das gesamte Reaktionsmedium und bringt die chemische Umwandlung sehr effizient in Gang.

„Wir betreiben die Synthese nicht als Eintopfreaktion in einem Gefäß, sondern in einem Durchflussreaktor; dies erlaubt es uns, die Reaktionsbedingungen sehr genau einzustellen“, erklärt Peter Seeberger. So fließe aus dem Schlauch nach nur viereinhalb Minuten eine Lösung, in der 40 Prozent der Artemisininsäure zu Artemisinin geworden sei.

„Wir gehen davon aus, dass 800 unserer einfachen Fotoreaktoren reichen, um den weltweiten Bedarf an Artemisinin zu decken“, sagt Peter Seeberger. Und das könnte sehr schnell geschehen. Peter Seeberger schätzt, dass die neuartige Synthese in etwa sechs Monaten in die technische Anwendung gelangen könnte, um den weltweiten Engpass an Artemisinin zu beseitigen und den Preis für entsprechende Medikamente deutlich zu senken.

Kontakt
Prof. Dr. Peter H. Seeberger
Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung, Potsdam
Telefon: +49 331 567-9301
Fax: +49 331 567-9102
E-Mail: peter.seeberger@mpikg.mpg.de

Originalveröffentlichung:
François Lévesque and Peter H. Seeberger
Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin
Angewandte Chemie international edition, 17. Januar 2012; DOI: 10.1002/anie.201107446