In ihren Versuchen hatten die MDC-Forscher toxische Eiweißablagerungen in Zellen eingebracht, die ein Modell für molekulare Prozesse der Alzheimerschen Erkrankung bilden. Die Zellen zeigten daraufhin einen geringeren Stoffwechsel, außerdem war ihre Zellhülle weniger stabil, beides Anzeichen für eine Schädigung durch die Plaques. Diese Effekte verschwanden nach Behandlung mit EGCG und die Zellen konnten die toxischen Eiweißablagerungen abbauen. Die Forscher konnten damit erstmals den Mechanismus der Inaktivierung im Detail aufklären.

Das Besondere bei der Inaktivierung ist dabei, so die Forscher, dass die giftigen Eiweißablagerungen nicht aufgelöst, sondern durch EGCG direkt in ungiftige Ablagerungen umgewandelt werden. Damit können während des Prozesses keine kleineren Bruchstücke der Eiweißablagerungen entstehen. Diese stehen im Verdacht, besonders giftig für Nervenzellen zu sein.

EGCG kann auch Bildung giftiger Eiweißablagerungen verhindern
Die Studie schließt an Arbeiten an, in denen die Forscher der Arbeitsgruppe Wanker gefunden hatten, dass EGCG die Bildung giftiger Ablagerungen im Vorfeld verhindern kann. Dabei bindet die Substanz in einer sehr frühen Phase direkt an die noch ungefalteten Eiweiße und verhindert damit deren Fehlfaltung. Das gilt für verschiedene Erkrankungen, die auf Proteinfehlfaltung zurückgehen. So hatten 2006 und 2008 Dr. Dagmar Ehrnhöfer und Dr. Bieschke zeigen können, dass EGCG die Bildung giftiger Ablagerungen in Modellen für Chorea Huntington sowie für die Alzheimersche und Parkinsonsche Erkrankung verhindert.

*EGCG remodels mature alpha-synuclein and amyloid-beta fibrils and reduces cellular toxicity

Jan Bieschke*, Jenny Russ, Ralf P. Friedrich, Dagmar E. Ehrnhoefer1, Heike Wobst, Katja Neugebauer, Erich E Wanker*

Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Robert-Roessle-Str. 10 13125 Berlin-Buch, Germany

Mehr Informationen:
Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Berlin-Buch
Robert-Rössle-Straße 10
13125 Berlin
Tel.: +49 (0) 30 94 06 – 38 96
Fax: +49 (0) 30 94 06 – 38 33
e-mail: presse@mdc-berlin.de

http://www.mdc-berlin.de/

Neue Quelle für die Bildung von Nervenzellen im Gehirn entdeckt

Neuherberg, 25.11.2009. Der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Magdalena Götz am Helmholtz Zentrum München und an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München ist ein weiterer Schritt zum Verständnis von Regenerationsprozessen im Gehirn gelungen. Die Forscher entdeckten Vorläuferzellen, die nach Verletzungen der Großhirnrinde neue glutamaterge Nervenzellen bilden können.
Speziell bei Alzheimer spielt deren Degeneration eine entscheidende Rolle. Aus einer möglichen Steuerung des Bildungs- bzw. Wanderungsmechanismus lassen sich in Zukunft möglicherweise neue therapeutische Optionen ableiten. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift »Nature Neuroscience« veröffentlicht.

Noch bis vor wenigen Jahren galt die Neurogenese, also der Prozess der Entstehung von Nervenzellen, im Gehirn von Erwachsenen als unmöglich. Abgestorbene Nervenzellen können nicht ersetzt werden, so lautete die Lehrbuchmeinung. Dann entdeckten Forscher Regionen im Vorderhirn, in denen auch beim Menschen Zeit Lebens neue Nervenzellen gebildet werden. Diese so genannten GABAergen Zellen benutzen gamma-Aminobuttersäure (GABA), einen Botenstoff des Zentralnervensystems.

Jetzt haben Wissenschaftler der Arbeitsgruppe um Magdalena Götz, Leiterin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München und Inhaberin des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der LMU, diese Gehirnregion im Mausmodell genauer unter die Lupe genommen. Sie fanden heraus, dass im Vorderhirn noch andere Nervenzellen regelmäßig gebildet werden: die sogenannten glutamatergen Nervenzellen, die als Überträgerstoff Glutamat benutzen. Den Nachweis konnten die Stammzellforscher mit Hilfe eines speziellen Transkriptionsfaktors erbringen: Tbr2 kommt ausschließlich in Vorläuferzellen der glutamatergen Nervenzellen vor.

Die im erwachsenen Organismus neu gebildeten Nervenzellen liegen im Riechkolben, dem Bereich des Gehirns, der die Geruchswahrnehmung vermittelt. Nervenzellen, die Glutamat als Überträgerstoff vermitteln, sind auch für die Speicherung bzw. den Abruf von Gedächtnisinhalten zuständig. Bei der Alzheimer-Demenz spielen Veränderungen bei der Signalübertragung dieser speziellen Zellen eine entscheidende Rolle.

Götz: »Die Entdeckung ist deshalb so wichtig, weil die Vorläuferzellen die von uns neu gefundenen glutamatergen Nervenzellen zum Beispiel auch nach Gehirnverletzungen für die benachbarte Großhirnrinde bilden können«. Die Forschergruppe konnte dies am Mausmodell zeigen. Dort wanderten die Zellen in das geschädigte angrenzende Großhirngewebe ein und bildeten dort reife Nervenzellen. Vorläuferzellen könnten demnach degenerierte Nervenzellen ersetzen.

Prof. Dr. Magdalena Götz. Foto: ISF

»Spannend ist nun die Frage ob dieser Vorgang auch im Menschen, speziell bei Alzheimerpatienten, abläuft – möglicherweise aber den massiven neuronalen Zelltod nicht mehr unter Kontrolle bekommt«, sagt Magdalena Götz. Ein therapeutischer Ansatz bestünde dann darin, diesen körpereigenen Ersatzmechanismus versuchsweise zu stimulieren.

Weitere Informationen:
Originalveröffentlichung: Monika S Brill, Jovica Ninkovic, Eleanor Winpenny, Rebecca D Hodge, Ilknur Ozen, Roderick Yang, Alexandra Lepier, Sergio Gascón, Ferenc Erdelyi, Gabor Szabo, Carlos Parras, Francois Guillemot, Michael Frotscher, Benedikt Berninger, Robert F Hevner, Olivier Raineteau & Magdalena Götz: Nature Neuroscience, Volume 12 No 11 pp1351-1474 (doi:10.1038/nn.2416)

Institut für Stammzellforschung (ISF)

»Forschende Pharma-Unternehmen arbeiten an 442 neuen Arzneimitteltherapien, die bis 2013 zugelassen werden könnten. Dafür entwickeln sie neue Medikamente und erproben neue Anwendungen für die vorhandenen. Mehr als 130 Krankheiten sollen so besser behandelbar werden. Krebspatienten werden in besonderem Maße profitieren, denn knapp ein Drittel aller neuen Behandlungsmöglichkeiten werden für sie entwickelt.

Das erklärte Dr. Wolfgang Plischke, Vorsitzender des vfa, des Verbands der forschenden Pharma-Unternehmen, heute in Berlin bei der Vorstellung der Branchen-Umfrage ›Perspektive 2013.
»Entscheidend wird für Patienten nunmehr sein, dass sie schnellen Zugang zu diesen Innovationen bekommen«, betonte Cornelia Yzer, Hauptgeschäftsführerin des vfa. Grundsätzlich sei die Ausgangslage hierfür in Deutschland gut: Mit der Zulassung seien die Arzneimittel auch erstattungsfähig. Yzer: »Dabei muss es auch in Zukunft bleiben!« Jedoch müsse die Regulierungsdichte abgebaut werden, die für die zögerliche Durchsetzung von Arzneimittelinnovationen in der Behandlungspraxis ursächlich sei.

Der Umfrage ›Perspektive 2013′ zufolge konzentrieren sich die forschenden Pharma-Unternehmen zu wesentlichen Teilen auf Krebs (31 % der Projekte), Infektionen (14 %), Herz-Kreislauf- (13 %) und Entzündungskrankheiten (10%), darunter Rheuma und Multiple Sklerose. Plischke: »97 Prozent der Projekte gelten schweren Krankheiten, lediglich 3 Prozent entfallen auf leichtere Einschränkungen. Das zeigt, dass die forschenden Pharma-Unternehmen ihre Prioritäten am medizinischen Bedarf ausrichten.»

Neue Krebsmedikamente werden von den Unternehmen mittlerweile oft gleichzeitig gegen fünf oder mehr verschiedene Krebsarten erprobt. Dabei kümmern sich die Unternehmen auch um Tumore, die bislang besonders schlecht behandelbar sind, wie Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs und Hirntumore vom Typ Glioblastom.
Wesentliche Fortschritte sind laut Plischke auch für Patienten mit Multipler Sklerose absehbar. Zum Hinauszögern von Krankheitsschüben seien bislang Präparate nötig, die regelmäßig gespritzt werden müssen. Fünf Unternehmen arbeiteten daran, bis 2013 neue Präparate in Tabletten- oder Kapselform verfügbar zu machen, die die Injektionen möglicherweise ersetzen können und vielleicht allein oder kombiniert mit weiteren Präparaten noch wirksamer sind.

Gegen MRSA, einen wegen seiner hochgradigen Resistenz gegen vorhandene Antibiotika gefürchteten Bakterienstamm, könnten bis 2013 drei neue Antibiotika und eine Schutzimpfung herauskommen. Impfstoffe könnten auch erstmals gegen Malaria, Genitalherpes und Hirnhautentzündung durch Meningokokken B zugelassen werden. »Der Malariaimpfstoff wird speziell für Kleinkinder in Malaria-Gebieten entwickelt, da diese am gefährdetsten sind«, erläuterte Plischke. Gleich drei Mitgliedsunternehmen entwickelten auch Impfstoffe gegen die Schweinegrippe, die noch 2009 verfügbar werden sollen.

Gegen Alzheimer-Demenz ist eine neue Generation von Medikamenten in Entwicklung, die gezielter als bisherige Präparate in die Krankheitsprozesse im Gehirn eingreift. Mehrere der Präparate fördern die Beseitigung von Eiweiß-Plaques zwischen den Nervenzellen oder vermindern ihre Neubildung.
Aber die forschenden Pharma-Unternehmen kümmern sich nicht nur um häufige Krankheiten. Auch gegen seltene Erkrankungen, die weniger als einen von 2.000 EU-Bürgern betrifft, könnten bis 2013 insgesamt 43 Medikamente die Zulassung erlangen.

»Deutschland«, so Plischke abschließend, »spielt bei der Entwicklung neuer Medikamente eine zentrale Rolle. Mehr als vier von fünf Präparaten, die in Deutschland auf den Markt kommen, werden von den Unternehmen unter Beteiligung deutscher Kliniken oder Arztpraxen entwickelt. Die Hälfte der 48 vfa-Mitglieder unterhält in Deutschland auch Labors für die Erfindung neuer Präparate.«

Weitere Informationen:

http://www.vfa.de

Mit den ersten Gedächtnislücken schwindet auch der Geruchssinn: Bei Alzheimer-Patienten verkümmert das Geruchszentrum im Gehirn. Die Schrumpfung des sogenannten Riechkolbens setzt bereits in einem sehr frühen Stadium der Erkrankung, wenn die Merkfähigkeit nur geringfügig beeinträchtigt ist, ein und kann mit Hilfe der Magnetresonanztomographie festgestellt werden. Den neuen Diagnosemarker haben Wissenschaftler der Psychiatrischen Universitätsklinik Heidelberg entdeckt; die Studie ist im Mai 2009 im »Journal of Alzheimer´s Disease« veröffentlicht worden.

Alzheimer ist die häufigste Demenzerkrankung bei Personen über 65 Jahren: In Deutschland sind rund 1,2 Millionen Menschen betroffen, Tendenz steigend. Schon vor den ersten Symptomen lagern sich im Gehirn überschüssige Proteine in sogenannten Amyloid-Plaques und Neurofibrillen ab und schädigen die Nervenzellen, die schließlich absterben. Die Gehirnsubstanz schrumpft. Die Alzheimer-Erkrankung ist bislang nicht heilbar, Medikamente können lediglich den Krankheitsverlauf verlangsamen. Eine frühe Diagnose hat Vorteile für Alzheimer-Patienten: Die rechtzeitige Behandlung mit speziellen Medikamenten kann schwere Symptome hinauszögern und begleitende Beschwerden lindern.

Veränderungen auch bei Patienten mit Gedächtnisproblemen

Die Wissenschaftler der Sektion Gerontopsychiatrie der Psychiatrischen Universitätsklinik Heidelberg verglichen Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung als möglicher Vorform der Demenz und einer klinisch manifesten Alzheimer-Erkrankung mit gesunden Testpersonen. Bei Patienten mit Gedächtnisproblemen war der Riechkolben im Vergleich zu den gesunden Probanden deutlich verkleinert, besonders auffällig trat dies bei den Patienten zutage, deren Alzheimer-Erkrankung sich bereits manifestiert hatte.

Auch der mittlere Schläfenlappen verliert an Volumen, ein Gehirnbereich in direkter Nachbarschaft des Riechkolbens, der wichtige Strukturen für Gedächtnis und Sprachfähigkeit enthält. Das Team um Professor Dr. Johannes Schröder, Leiter der Sektion Gerontopsychiatrie, hatte bereits 2003 erstmals mit Hilfe der MRT gezeigt, dass der Schläfenlappen bei der Alzheimer-Erkrankung sehr früh geschädigt wird, noch bevor Leistungseinbußen auftreten. Da der Riechkolben ebenfalls sehr früh geschädigt wird, kann seine Volumenmessung in der Diagnostik zusätzlich hilfreich sein.

Weitere Informationen im Internet:
www.klinikum.uni-heidelberg.de/Gerontopsychiatrische-Forschung.1854.0.html

Ansprechpartner:
Dr. Philipp Thomann
Klinik für Allgemeine Psychiatrie
Zentrum für Psychosoziale Medizin
Tel.: 06221 / 56 / 38 091
E-Mail: philipp.thomann@med.uni-heidelberg.de

»Wir konnten anhand von Versuchen mit Mäusen erstmals nachweisen, dass die Hemmung eines bestimmten Enzyms die Bildung Alzheimer-typischer Ablagerungen, sog. Plaques, im Gehirn reduziert und dadurch die Auswirkungen der Krankheit deutlich gemildert werden«, erläutert PD Dr. Steffen Roßner, Mitarbeiter des Instituts.

Die Erkenntnisse wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.

Die für die Erkrankung typischen Amyloid-Plaques im Hirngewebe von Patienten wurden bereits Anfang des letzten Jahrhunderts vom Entdecker der Krankheit, Alois Alzheimer, beschrieben.

»Aber erst seit reichlich zehn Jahren ist bekannt, dass sich eine bestimmte Form von kurzkettigen Eiweißen im Hirn von Alzheimer-Patienten bevorzugt ablagert«, so der Hirnforscher. Bei diesenAmyloid-Eiweißen ist die randständige Aminosäure Glutamat zu einem ringförmigen pyro-Glutamat umgewandelt. »Damit sind die Eiweiße praktisch versiegelt und schwerer abbaubar«, erklärt Roßner weiter.

Dies führe dazu, dass sie sich im Gehirn Betroffener anreichern, verklumpen und so genannte Fibrillen oder Oligomere bilden. Diese wiederum schädigen Nervenzellen und können im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung zum Verlust ganzer Neuronengruppen führen.

»Darüber hinaus haben die pyro-Glutamat-modifizierten Amyloid-Eiweiße die unangenehme Eigenschaft, die eigentlich leicht abbaubaren, unveränderten Amyloid-Eiweiße gleich mit zu verklumpen und diese damit dem in der gesunden Nervenzelle fortwährend stattfindenden Abbau zu entziehen.« Vergleichbar sei dies mit einem stark verdichteten Schneeball, der einen verschneiten Hang hinabrollt und dabei größer und größer wird. Während der auf dem Hang liegende Schnee bei Sonneneinstrahlung schnell abtaut, widersetzt sich die große Schneekugel sehr lange der Schmelze. Die pyro-Glutamat-modifizierten Amyloid-Eiweiße im Gehirn von Alzheimer-Patienten sind in diesem Sinne durchaus mit dem verdichteten Schneeball vergleichbar.

Bisher war allerdings unbekannt, wie es zu dieser Veränderung der Amyloid-Eiweiße kommt. In der jetzt publizierten Studie konnte nachgewiesen werden, dass das Enzym Glutaminyl-Zyklase (QC) für die krankheitsfördernde Umwandlung der Amyloid-Eiweiße verantwortlich ist.

Nach dieser Entdeckung lag nun die experimentelle Strategie auf der Hand die QC zu hemmen, um so die Plaque-Bildung im Gehirn zu reduzieren und im Idealfall zu verhindern. »Dies konnten wir im Tierversuch eindeutig nachweisen«, so Roßner. Transgene Mäuse, die eine menschliche Erbanlage tragen, welche eine vererbbare Form der Alzheimerschen Krankheit auslöst, bekamen mit dem Futter QC-Hemmer verabreicht. Dabei wurden drei Versuchgruppen gebildet: Eine bekam normales Futter, die zweite Gruppe eine geringe und die dritte Versuchsgruppe schließlich eine höhere Dosis des QC-Hemmers. Bei den Mäusen, die keine Hemmer bekommen hatten, ließen sich die Eiweiß-Verklumpungen in großer Zahl feststellen. Die Tiere, die den QC-Hemmer mit dem Futter aufgenommen hatten, zeigten wesentlich weniger Eiweißablagerungen, wobei bei den Mäusen, die mit der höheren Dosis behandelt worden waren, auch tatsächlich eine stärkere Wirkung zu verzeichnen war.

»Und außerdem konnten wir einen weiteren interessanten Effekt beobachten«, sagt Roßner. Die Forscher stellten nämlich fest, dass bei den behandelten Mäusen mit dem Umfang der Ablagerungen auch die Zahl der aktivierten Immunzellen im Hirn abnahm. »Dies ist eine höchst erwünschte Begleiterscheinung, denn es ist bekannt, dass die Aktivierung von Immunzellen im Hirn Entzündungsreaktionen auslöst, die wiederum zum weiteren Absterben von Nervenzellen beitragen können«, umreißt der Wissenschaftler die Bedeutung dieser Beobachtung.

Die Forscher des Paul-Flechsig-Instituts arbeiten bei ihren Untersuchungen eng mit verschiedenen weiteren Institutionen zusammen. So hatten Wissenschaftler der Probiodrug AG aus Halle (Saale) den Mechanismus der pyro-Glutamat Amyloid-Bildung als erste entschlüsselt und das Enzym QC als ausschlaggebend für die Bildung von Eiweiß-Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten identifiziert. Probiodrug hält 27 Patente für therapeutische Anwendungen und hat das Forschungsfeld auf diesem Gebiet in den letzten 5 Jahren revolutioniert. Unter Federführung von Probiodrug wurde schließlich ein Konsortium von akademischen Partnern rekrutiert, das alle erforderlichen Expertisen zur systematischen Untersuchung der zu Grunde liegenden Mechanismen bündelte. Außer der Leipziger Arbeitsgruppe testeten auch Forscher aus dem österreichischen Graz im Mäuseversuch die Wirkungen des QC-Hemmers und konnten feststellen, dass die mit den Hemmern behandelten transgenen Tiere deutlich bessere Lern- und Gedächtnisleistungen zeigten als ihre unbehandelten Artgenossen. Andere Wissenschaftler aus Halle (Saale) untersuchten menschliches Hirngewebe beziehungsweise bestätigten die Ergebnisse in einem weiteren experimentellen Modellsystem, der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.

Wie Roßner berichtet, beginnt nun eine weitere Phase der Erforschung der QC-Hemmer, bei der seine Arbeitsgruppe am Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung vom Bundesministerium für Bildung und Forschung über einen Zeitraum von drei Jahren mit 300.000 Euro gefördert wird. Unter anderem sollen neue, von der Probiodrug AG entwickelte QC-Hemmer im Tiermodell getestet werden, um Wirkstoffkandidaten für sich anschließende Klinische Studien auszuwählen.

weitere Informationen:
PD Dr. Steffen Roßner
Telefon: 0341 97-257 58
E-Mail: Steffen.Rossner@medizin.uni-leipzig.de