Körperzellen produzieren in Stresssituationen vermehrt Blutgerinnungsfaktoren, z.B. Thrombin. Welche molekularen Mechanismen dabei wirken und wie Krebszellen von diesem Prozess profitieren, haben Wissenschaftler der Molecular Medicine Partnership Unit (MMPU), einer Kooperation zwischen der Medizinischen Fakultät der Universität und dem European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Heidelberg, entdeckt.

Die Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, Krebszellen zu bekämpfen. Die Studie gibt auch neue Hinweise für die Behandlung von Blutvergiftung (Septikämien), bei der die erhöhte Blutgerinnung immer noch die Haupttodesursache darstellt. Die Ergebnisse wurden in dem renommierten Journal »Molecular Cell« veröffentlicht.

Molekulares Relikt aus Urzeiten

Stress war für unsere urzeitlichen Vorfahren oft mit lebensbedrohlichen Gefahren verbunden mit dem Risiko bei Kampf oder Flucht Blut zu verlieren. Deshalb reagiert unser Körper auf Stress unter anderem damit, reichlich Blutgerinnungsfaktoren herzustellen.

Menschen mit Krebs leiden häufig an einer erhöhten Blutgerinnung, die nicht selten zu zahlreichen Blutgerinnseln in den Venen führt. In den letzten Jahren haben die Mediziner diesen Zusammenhang auch umkehren können: Sie haben erkannt, dass Menschen mit einer aktivierten Blutgerinnung ein erhöhtes Krebsrisiko haben. Neueste Studien zeigen, dass Medikamente, die die Blutgerinnung hemmen, helfen können, Krebs zu behandeln oder vorzubeugen. Wie genau Blutgerinnung und Krebsentwicklung allerdings miteinander verbunden sind, war bisher unklar.

Neuen Regulationsmechanismus entdeckt

»Zum ersten Mal haben wir nun auf molekularer Ebene einen Hinweis gefunden, der uns diese rätselhafte Beziehung zwischen erhöhter Gerinnungsaktivität und dem Verlauf einer Krebserkrankung erklären könnte«, sagt Dr. Sven Danckwardt, der die Untersuchungen an der MMPU durchgeführt hat.

Unter normalen Umständen stellen unsere Zellen relativ wenig Thrombin her. Bestimmte Eiweiße behindern den Produktionsprozess. Danckwardt und seine Mitarbeiter in der Arbeitsgruppe um Professor Andreas Kulozik und Professor Matthias Hentze konnten jetzt zeigen: Geraten Zellen durch Entzündungsprozesse in Stress – dies ist z.B. bei Krebs der Fall – blockiert ein Eiweiß namens p38 MAPK die Proteine, die normalerweise die Produktion von Thrombin drosseln. Die Thrombinmenge steigt also.

Die durch Krebs verursachte Entzündungsreaktion könnte also zu erhöhten Thrombinspiegeln führen. Das würde auch erklären, warum Krebspatienten häufiger an Blutgerinnseln leiden.

Wie Krebszellen von einem Blutgerinnungsfaktor profitieren

Neben seiner Rolle als Blutgerinnungsfaktor trägt Thrombin auch zur Bildung neuer Blutgefäße bei, und es ist fähig, die extrazelluläre Matrix, also den Kitt, der die Zellen zusammenhält, aufzulösen. Möglicherweise erhöhen also Krebszellen ihre Thrombinproduktion, um sich besser ausbreiten zu können. Das Thrombin könnte es ihnen erleichtern, in neues Gewebe einzudringen und neue Blutgefäße herzustellen, die die zusätzlichen Tumorzellen versorgen. Dies könne erklären, warum Menschen mit Blutgerinnungsproblemen ein höheres Krebsrisiko haben können, so die Forscher.

Molekulare Erkenntnisse beeinflussen Therapie

Die Heidelberger Wissenschaftler fanden heraus, dass p38 MAPK die Thrombinproduktion auch während einer Blutvergiftung beeinflusst. Eine Blutvergiftung tritt auf, wenn Bakterien oder andere Krankheitserreger in die Blutbahn eintreten und sich im gesamten Körper ausbreiten, was mit einer ausgedehnten Infektion und Gerinnungsproblemen einhergeht.

»Zu wissen, welche Moleküle genau involviert sind, und wie sie funktionieren, hat eine große Bedeutung für die Behandlung, vor allem, da Medikamente, die p38 MAPK hemmen, bereits für andere Anwendungsgebiete klinisch getestet werden«, sagt Professor Matthias Hentze, Vize-Direktor des EMBL und Co-Direktor der MMPU, und fügt hinzu: »Diese Medikamente könnten gute Kandidaten für mögliche Krebs- oder Blutvergiftungs-Therapien sein.«

Erfolgreiche Zusammenarbeit zwischen Klinik und Grundlagenforschung
»Diese Studie zeigt den Nutzen von Partnerschaften wie der MMPU, die eine Brücke schlagen zwischen klinischer Forschung und Grundlagenforschung«, resümiert Professor Andreas Kulozik, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Heidelberg und Co-Direktor der MMPU. Das Universitätsklinikum Heidelberg und das EMBL arbeiten bereits seit 2002 im Rahmen der MMPU erfolgreich zusammen. Ziel ist es, molekularbiologische Grundlagenforschung mit klinischer Medizin zu verknüpfen und so ein tieferes Verständnis für verschiedene Erkrankungen zu erlangen.

Weitere Informationen:
Danckwardt, S., Gantzert, A.-S., Macher-Goeppinger, S., Probst, H.C., Gentzel, M., Wilm, M., Gröne, H.-J., Schirmacher, P., Hentze, M.W., Kulozik, A.E. p38 MAPK controls prothrombin expression by regulated RNA 3′end processing. Molecular Cell, 4 February 2011.

Eine englische Fassung der Pressemitteilung finden Sie unter:

http://www.embl.de/aboutus/communication_outreach/media_relations/2011/110204_He…

Kontakt:
Prof. Dr. Andreas E. Kulozik
Prof. Dr. Matthias W. Hentze
Kinderheilkunde III – Pädiatrische Onkologie, Hämatologie, Immunologie, Pneumologie
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin und
Molecular Medicine Partnership Unit
EMBL – Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 156
69120 Heidelberg
Tel.: 06221-56-4555
Fax: 06221-56-4559

Email: Andreas.Kulozik@med.uni-heidelberg.de ; Hentze@embl.de

Mit Thrombosen gegen Infektionen kämpfen

Die erworbene Immunabwehr des Menschen kann spezifisch auf einzelne Erreger reagieren. Aber die erste Antwort auf eingedrungene Pathogene liefert die sogenannte angeborene Immunität, die unspezifische Abwehrmaßnahmen wie etwa Entzündungsreaktionen auslöst und über verschiedene Abwehrzellen verfügt. »Ein Beispiel sind die Neutrophilen, die Abwehrstoffe gegen Pathogene produzieren«, sagt der LMU-Mediziner Professor Bernd Engelmann. »Sie spielen aber auch bei der Blutgerinnung eine Rolle.«

Ein Team um Engelmann konnte nun zeigen, dass zwischen der Blutgerinnung und der Abwehr von Pathogenen ein enger Zusammenhang besteht – und die Neutrophilen ein wichtiges Bindeglied sind. »Diese Immunzellen lösen bei systemischen Infektionen gezielt die Bildung harmloser Blutgerinnsel in kleinen Gefäßen aus, um die Ausbreitung der Erreger zu stoppen«, sagt Engelmann. »Insgesamt lassen die Ergebnisse vermuten, dass Thrombosen ein physiologisches Mittel in der Abwehr von Infektionen sein können. Nur wenn Blutgerinnsel irrtümlich und ohne Pathogene in größeren Gefäßen entstehen, drohen Herzinfarkt oder Schlaganfall. Unsere Ergebnisse liefern möglicherweise neuartige therapeutische Ansatzpunkte zur Unterdrückung pathologischer Thrombosen.« (Nature Medicine online, 1. August 2010)

Die Arthropoden oder Gliederfüßer sind der artenreichste Stamm des Tierreichs, zu dem unter anderem die Insekten und die Spinnentiere gehören. Gemein ist allen Arthropoden, dass sie nur über eine angeborene Immunität verfügen. Diese eher unspezifische Abwehr kann unter anderem entzündliche Reaktionen auslösen, um Krankheitserreger abzuwehren. Dazu kann die Hämolymphe, also die Körperflüssigkeit der Arthropoden, Gerinnsel bilden und so extrem effektiv das Eindringen von Erregern in den Kreislauf und in Zellen verhindern. Auch die Säugetiere und damit der Mensch verfügen über eine angeborene Immunabwehr, die sehr schnell auf eingedrungene Erreger reagiert. Es wurde vermutet, dass auch hier ein Zusammenhang zwischen der Blutgerinnung und der Abwehr von Keimen besteht.

Das Team um Professor Bernd Engelmann vom Institut für Klinische Chemie der LMU München hat sich zusammen mit Professor Steffen Massberg von der TU München in der vorliegenden Studie auf wichtige Abwehrzellen des Blutes, die Neutrophilen, konzentriert. Diese Immunzellen gehören zur angeborenen Körperabwehr und akkumulieren zusammen mit den Blutplättchen sehr schnell, wenn eine Wunde vorliegt. »Die Neutrophilen produzieren antimikrobielle Faktoren«, sagt Engelmann. »Sie spielen aber auch bei der Blutgerinnung eine Rolle. Wir haben vermutet, dass diese duale Funktion ein in der Entwicklungsgeschichte konservierter Prozess ist, der die Blutgerinnung und die Abwehr von Mikroben verbindet.«

Die Untersuchung zeigte, dass eben diese antimikrobiellen Faktoren – vor allem sogenannte Serin-Proteasen – auch die Blutgerinnung und damit die Bildung von Thrombosen in Gefäßen fördern. Während einer systemischen Infektion, die den gesamten Organismus erfasst, werden die Bakterien durch winzige Blutgerinnseln in kleinen Lebergefäßen eingeschlossen, wo die Thromben vermutlich keinen Schaden anrichten können. Wie sich zeigte, erfüllen die Ministöpsel ihren Zweck: Das Eindringen der Erreger in das Gewebe konnte weitgehend verhindert werden. »Insgesamt lassen die Ergebnisse vermuten, dass Thrombosen ein physiologisches Mittel in der Abwehr von Mikroben sein können«, so Engelmann. »Die Aktivierung der Blutgerinnung ist wahrscheinlich sogar ein wichtiger und weit verbreiteter Abwehrmechanismus.«

Problematisch wird der Prozess nur, wenn er in großen Blutgefäßen zur Bildung von Thrombosen beiträgt. »Denn Thrombosen sind der wichtigste Auslöser von Herzinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolien, aber auch von den lebensgefährlichen Spätfolgen einer Sepsis und mancher Infektionen«, sagt Engelmann. »Die arterielle Thrombose ist – als Folge verschiedener Erkrankungen – sogar eine der wichtigsten Todesursache weltweit. Unsere Ergebnisse zeigen einmal mehr, dass die Unterdrückung pathologischer Thromben ein herausragendes Behandlungsziel bei vielen Erkrankungen sein muss. Die Resultate könnten aber auch bei der Suche nach Behandlungsansätzen helfen. Schließlich haben sie erwiesen, dass dieselben molekularen Mechanismen zur Bildung physiologisch wichtiger und pathologischer Blutgerinnsel führen, was neue therapeutische Angriffspunkte liefern könnte.«

Publikation:
»Reciprocal coupling of coagulation and innate immunity via neutrophil serine proteases«
Steffen Massberg et.al
Nature Medicine, 1. August 2010
DOI: 10.1038/nm.2184

Ansprechpartner:
Professor Bernd Engelmann
Institut für Klinische Chemie der LMU
Tel.: 089 / 7095 – 3243
Fax: 089 / 7095 – 6220
E-Mail: bernd.engelmann@med.uni-muenchen.de

Herzinfarkt und Schlaganfall effektiver therapieren

Würzburg, 04.01.2010. Das Fehlen eines Schlüsselproteins für die Blutgerinnung, der Phospholipase D1, schützt vor Herzinfarkt und Schlaganfall ohne den lebenswichtigen Prozess selbst zu beeinflussen. Das fanden Würzburger Wissenschaftler um Prof. Dr. Bernhard Nieswandt vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg heraus. Damit könnte das Protein zukünftig eine wichtige Rolle bei der Therapie einnehmen, denn die meisten bisher verfügbaren Medikamente erhöhen die Gefahr unkontrollierter Blutungen und erschweren deshalb die Therapie. Ihre Ergebnisse beschreiben die Wissenschaftler am 05. Januar 2010 in der Online-Veröffentlichung der Fachzeitschrift »Science Signaling«.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sind das größte Gesundheitsproblem in westlichen Gesellschaften. Durchblutungsstörungen in Arterien sind hierfür eine der wichtigsten Ursachen. Diese treten auf, wenn Blutgefäße durch einen Blutpfropf verstopft werden. Ein solcher Blutpfropf entsteht an beschädigten Gefäßwänden durch die Anlagerung von Blutplättchen. Gelangen diese an eine beschädigte Stelle, so werden sie von der Gefäßwand aktiviert und verändern ihre Form und Oberflächeneigenschaften so, dass sie sich aneinander und an der Wand des Blutgefäßes festkleben können. Ist der Blutpfropf so groß, dass er das gesamte Gefäß verschließt, kann das nachfolgende Gewebe nicht mehr durchblutet werden. Besonders tragisch ist das im Herzen, dem Gehirn oder der Lunge. Es kommt zum Herzinfarkt, Schlaganfall oder zu einer Lungenembolie.

Durchblutungsstörungen werden daher schon früh mit leichten Blutverdünnern wie Aspirin behandelt, beim Infarkt können in manchen Fällen stark wirksame Medikamente die Blutpfropfen auflösen. Doch alle bisher verfügbaren Medikamente beeinflussen auch immer die normale Blutstillung, die lebenswichtig ist, um uns bei Verletzungen vor einem unkontrollierten Blutverlust zu schützen. Denn krankhafte und gesunde Blutstillung laufen im Körper über sehr ähnliche Mechanismen. Als Nebenwirkungen sind daher eine erschwerte Stillung von blutenden Wunden und bei starken Medikamenten innere Blutungen bekannt. Seit einigen Jahrzehnten suchen Wissenschaftler daher nach kleinsten Unterschieden zwischen dem Ablauf der normaler Blutgerinnung und der Entstehung krankhafter Gefäßverschlüsse.

Einen wichtigen Unterschied zeigen die Würzburger Wissenschaftler um Bernhard Nieswandt in ihrer aktuellen Studie. In den Arterien, in denen ein krankhafter Blutpfropf besonders gefährlich ist, werden stabile Pfropfen nur mit Hilfe des Enzyms Phospholipase D 1 (PLD 1), das sich in den Blutplättchen befindet, gebildet. Das haben die Wissenschaftler herausgefunden, indem sie die Produktion des Enzyms in Mäusen gezielt verhinderten und deren Blutgerinnung mit gesunden Mäusen verglichen. Außerhalb des Körpers untersuchten sie die Ausbildung eines Blutpfropfs in nachgebildeten Blutgefäßen verschiedener Größe. Um die Wirkung auf den gesamten Organismus zu bestimmen, lösten sie Verletzungen in der Hauptschlagader aus, wie sie bei krankhaft veränderten Gefäßen auftreten. Die Mäuse ohne PLD 1 bildeten keine großen Blutpfropfen aus und waren zum Großteil vor Infarkt und Schlaganfall geschützt.

Interessant ist, dass PLD 1 besonders für die krankhafte Blutgerinnung wichtig zu sein scheint, für die normale Blutgerinnung aber nicht unbedingt benötigt wird. Im verletzten Gefäß aktiviert es so genannte Integrine auf der Oberfläche der Blutplättchen, wenn sich bereits einige Plättchen an die Gefäßwand geheftet haben. Das aktivierte Integrin ist eine Art Klebstoff, der die Plättchen dann noch einmal untereinander verklumpt und den Pfropf stabilisiert. In den Arterien, in denen die meisten akut lebensgefährlichen Blutpfropfen entstehen, nimmt PLD 1 eine Schlüsselrolle ein und ist daher besonders interessant für einen möglichen Therapieansatz. »In den Arterien wirken auf die Blutplättchen sehr viel höhere Scherkräfte ein als in den Venen, die die Plättchen stark aktivieren, gleichzeitig aber die Entstehung eines Pfropfens erschweren. Daher scheint PLD 1 hier als eine Art Verstärker wichtig zu sein, damit sich die Plättchen überhaupt untereinander verklumpen können«, so Bernhard Nieswandt. Diesen Verstärker könnten die Wissenschaftler blockieren und damit Durchblutungsstörungen und den Gefäßverschluss verhindern, ohne die normale Blutgerinnung zu beeinflussen.

Publikation: M. Elvers, D. Stegner, I. Hagedorn, C. Kleinschnitz, A. Braun, M. E. J. Kuijpers, M. Boesl, Q. Chen, J. W. M. Heemskerk, G. Stoll, M. A. Frohman, B. Nieswandt, Impaired aIIbb3 integrin activation and shear-dependent thrombus formation in mice lacking phospholipase D1. Sci. Signal. 3, ra1 2010).doi: 10.1126/scisignal.2000551.

Mehr Informationen:
Porf. Dr. Bernhard Nieswandt
Rudolf-Virchow-Zentrum/DFG Forschungszentrum der Universität Würzburg
Telefon: +49 931 31 80376

Ohne Blutgerinnung könnten wir keine Verletzung überstehen. Hämostase heißt der Prozess, bei dem Blutungen gestillt werden, um einen potentiell lebensgefährlichen Blutverlust zu vermeiden. Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Professor Bernd Engelmann vom Institut für Klinische Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München konnte jetzt ein Protein identifizieren, dass entscheidend sein könnte für den Start der Blutgerinnung, das Enzym »Protein Disulfide Isomerase (PDI)«. PDI stellt eigentlich eine Art TÜV dar, der den korrekten Aufbau von Proteinen innerhalb von Zellen prüft und sicherstellt. Entsprechend unerwartet ist, dass PDI die Blutgerinnung initiiert.

Wie in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift »The Journal of Clinical Investigation (JCI)« berichtet, führte eine Blockade des Enzyms PDI zu einer Verringerung der Bildung von Fibrin, einem Molekül, das Netze zum Verschluss von Wunden in Blutgefäßen bildet. Die Blutgerinnung stellt einen janusköpfigen Prozess dar – sie verhindert bedrohliche Blutungen, löst aber auch lebensgefährliche Thrombosen aus, also Blutgerinnsel, die zu Schlaganfällen und Herzinfarkten führen können. Möglicherweise spielen PDI und verwandte Proteine daher auch bei der Entstehung von häufigen Herz-Kreislauferkrankungen eine wichtige Rolle – und sind damit potentielle Zielmoleküle für entsprechende Therapien.

Rund 30 Faktoren sind an der Blutgerinnung beteiligt, die letztlich in einer Art Kettenreaktion abläuft. In einem letzten Schritt dieser Gerinnungskaskade bilden die Fibrinmoleküle ein Netz, das wie ein Pfropf die Wunde verschließt. Weil in das Geflecht auch rote Blutkörperchen eingelagert werden, spricht man von einem »roten Thrombus«. Er dichtet die Wunde nach innen und außen ab, so dass der Bildung des Pfropfs eine entscheidende Abwehr- und Reparaturfunktion zukommt – die letztlich die Unversehrtheit der Gefäße garantiert. Eine ähnliche Rolle spielen die Blutplättchen, weil sie an den Stellen einer Aderverletzung aggregieren. Es ist aber der Fibrinpfropf, der für eine stabile Versiegelung von Wunden an Gefäßwänden sorgt und damit einen lebensbedrohlichen Blutverlust verhindert.

Es ist schon seit längerem bekannt, dass der Start der Fibrinbildung ganz entscheidend von dem »Tissue Factor (TF)« abhängt, der auch als Thromboplastin bekannt ist. Dieses Protein wird von den Zellen der Gefäßwände sowie von Blutkörperchen produziert, aber erst bei Bedarf aktiviert. Dann ermöglicht TF einen der wichtigsten Schritte der Blutgerinnung: Die Aktivierung des Enzyms Thrombin aus der inaktiven Vorstufe Prothrombin. Das Thrombin wiederum sorgt für die Bildung des Fibrinnetzes. »Man weiß, dass mehrere Faktoren Einfluss haben auf die Aktivierung von TF«, berichtet Engelmann. »Bisher aber war unklar, wie das Protein in einen aktiven Zustand überführt wird. Unsere Ergebnisse zeigen jetzt aber, dass PDI den TF aktivieren kann, so dass PDI selbst und wohl auch funktional verwandte Enzyme zu den wichtigsten Initiatoren der Fibrinbildung gehören.«

Die Versuche zeigten auch, dass PDI und TF für den Vorgang der Aktivierung eine sehr kurzfristige chemische Verbindung eingehen. Außerdem können wohl relativ wenige PDI-Moleküle eine ganze Reihe von TF-Molekülen aktivieren – und so für eine Verstärkung des Signals sorgen, das von einem verletzten Gefäß ausgeht. Das wiederum ist nötig für eine schnelle und optimale Versiegelung der Wunde. »Bei Bedarf wird PDI von verschiedenen Quellen freigesetzt«, so Engelmann, »insbesondere aber von verletzten Zellen. Man muss sich vor Augen halten, dass bei jeder kleinen Schnittwunde Tausende von Zellen geschädigt werden. Dadurch wird unter anderem PDI freigesetzt und kann die Blutgerinnung starten. Weitere Untersuchungen sollen nun klären, ob PDI auch eine krankmachende Rolle spielen kann.«

Blutgerinnung ist nämlich ein vom Körper streng regulierter, hierarchisch aufgebauter und äußerst komplexer Prozess, der nur bei Verletzungen stattfinden darf. Ansonsten droht ein lebensgefährlicher Aderverschluss durch ein Blutgerinnsel, was eben zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen kann. »Normale Blutgerinnung und die Entstehung einer Thrombose sind mechanistisch unterschiedliche Prozesse«, so Engelmann. »Trotzdem spielt TF wohl in beiden Fällen eine gewichtige Rolle. Dann aber könnten PDI und ähnlich wirkende Enzyme bei der Entstehung gefährlicher Blutgerinnsel ebenfalls von Bedeutung sein. Sollte sich dies in weiteren Versuchen bestätigen, könnten diese Proteine als sehr wirksame Zielmoleküle für eine Therapie einer ganzen Reihe von Herz-Kreislauferkrankungen in Frage kommen, die durch Thrombosen ausgelöst werden.«

Publikation:
»Protein disulfide isomerase acts as an injury response signal that enhances fibrin generation via tissue factor activation«,
Christoph Reinhardt, Marie-Luise von Brühl, Davit Manukyan, Lenka Grahl, Michael Lorenz, Berid Altmann, Silke Dlugai, Sonja Hess, Ildiko Konrad, Lena Orschiedt, Nigel Mackman, Lloyd Ruddock, Steffen Massberg, and Bernd Engelmann, »The Journal of Clinical Investigation (JCI)«, 3. März 2008; Band 118: Seiten 1110-1122.

Ansprechpartner:
Professor Dr. Bernd Engelmann
Institut für Klinische Chemie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München
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