PD Dr. Marion Subklewe, LMU-Klinikum Großhadern Foto: Andreas Steeger/LMU-Klinikum

Am 10. Dezember werden in Oslo die diesjährigen Nobelpreisträger für Medizin geehrt – für zwei bahnbrechende Funde zur Funktion des Immunsystems. Münchner Wissenschaftler haben erstmals das neue Wissen um beide Entdeckungen in die Entwicklung eines therapeutischen Impfstoffs gegen eine Form des »Blutkrebses« einfließen lassen, die »akute myeloische Leukämie« (AML). Dieser Impfstoff wird am Klinikum der Universität München von Mai 2012 an erstmals in einer Studie an Patienten nach einer Chemotherapie eingesetzt. Nach der Behandlung bleiben bei vielen der Kranken noch einige bösartige Zellen im Körper, die die AML später erneut ausbrechen lassen, so dass nach fünf Jahren nur etwa jeder vierte Patient überlebt. »Wir hoffen, diese gefährlichen restlichen Zellen durch die Aktivierung des Immunsystems zerstören zu können«, sagt Privat-Dozentin Dr. Marion Subklewe von der Medizinischen Klinik und Poliklinik III am Campus Großhadern.

Die Forscher Jules Hoffmann und Bruce Beutler, die in Oslo ausgezeichnet werden, haben die so genannten Toll-like-Rezeptoren (TLRs) entdeckt. Diese Moleküle sitzen auf der Oberfläche von Zellen des angeborenen Immunsystems und erkennen nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip Strukturen von Bakterien und Viren. Die daraus resultierende Stimulation bringt eine Immunreaktion gegen die Erreger in Gang, die aber je nach Art des Toll-Like-Rezeptors unterschiedlich verläuft. Zu den TLR-haltigen Zellen zählen auch die »dendritischen Zellen« (DCs), die vom ebenfalls ausgezeichneten und kurz vor der Bekanntgabe der Nobelpreisträger gestorbenen Ralph Steinman erstmals identifiziert wurden.

Impfstoff gegen Krebs

Seit langem träumen Krebsmediziner davon, die Körperabwehr ihrer Patienten so anzuspornen, dass sie die bösartigen Zellen eines fortgeschrittenen Tumors vernichten. Für diese Hoffnung gibt es gute Gründe: Dendritische Zellen tasten mit ihren Sensoren wie den TLRs ständig die Oberfläche ihrer Umgebung ab und dirigieren die Immunantwort gegen fremde Organismen und Zellen. Ziel der Forscher ist es, das Immunsystem sozusagen künstlich auf spezifische Strukturen der Tumoren zu trimmen. Sprich: einen therapeutischen Impfstoff gegen verschiedene Krebsarten zu »designen«. Im Labor werden mithin Immunzellen der Patienten gezüchtet und sozusagen neu programmiert. Idealerweise eignen sich dafür die dendritischen Zellen – so auch bei dem neuen Impfstoff, den das Team der Biologin Prof. Dolores Schendel vom Institut für Molekulare Immunologie des Helmholtz-Zentrums München federführend realisiert hat. »Der Impfstoff wird aufwändig hergestellt auf Basis von Monozyten, die den Patienten entnommen werden«, erklärt Dr. Subklewe. Wenn man diese Immunzellen in einer Zellkultur »richtig« behandelt, erwachsen daraus dendritische Zellen, die sich aktiv gegen AML-Zellen richten. Diese »richtige« Behandlung ist allerdings eine Kunst, an der sich Forscher weltweit seit Jahren versuchen.

RNA-Moleküle liefern Bauanleitung

So auch die Münchner Wissenschaftler. Sie haben zum einen das Verfahren beschleunigt. Denn schon drei Tage nach der Entnahme – statt wie sonst üblich in mindestens einer Woche – erwachsen dendritische Zellen, »die zwar schon reif, aber noch jugendlich frisch sind«, wie Dr. Subklewe es ausdrückt. Zum zweiten leiten die Forscher – und das ist ebenfalls neu – den Reifungsprozess der Monozyten mit der Stimulation eines ganz bestimmten TLR ein, »so dass die resultierenden dendritischen Zellen genau die Eigenschaften erhalten, die für eine effektive Induktion von Anti-Tumorantworten notwendig sind.« Zum dritten werden die Zellen mit so genannten RNA-Molekülen bestückt, nach deren Bauanleitung die dendritschen Zellen zwei Proteine herstellen, die für AML-Zellen charakteristisch sind. Diese Proteine werden von den dendritischen Zellen zerlegt und die entstehenden Molekülteile auf der Oberfläche präsentiert. Wie alle Tests ergaben, sind die so erzeugten dendritischen Zellen, so Dr. Subklewe »sehr effektiv«. Sie stimulieren verschiedene Arme des Immunsystems; sie sind mobil; und sie schütten reichlich Immun-Botenstoffe aus, vor allem das wichtige Interleukin-12.

Bei der kommenden klinischen Studie geht es zunächst vor allem darum, ob die Therapie sicher ist und den Patienten nicht schadet. Allerdings werden die Forscher natürlich auch ermitteln, ob die Behandlung Rückfälle verhindert und das erkrankungsfreie Überleben verlängert »Das«, sagt die Ärztin, »hoffen wir natürlich alle.«

Kooperierende Einrichtungen der Studie

Privat-Dozentin Dr. med. Marion Subklewe leitet die Studie gemeinsam mit Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann (Dir. Medizinische Klinik III). Die klinische Studie erfolgt in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Dolores Schendel vom Institut für Molekulare Immunologie am Helmholtz Zentrum München und Prof. Dr. med. Gunnar Kvalheim von der Abteilung Zelltherapie des Radiumhospitalet der Universität Oslo. Das Projekt wird gefördert durch das Bayerische Immuntherapie-Netzwerk und der HGF-Allianz für die Immuntherapie von Krebs.

Kontakt:
PD Dr. Marion Subklewe
Medizinischen Klinik und Poliklinik III
Campus Großhadern
E-Mail: Marion.Subklewe@med.uni-muenchen.de

Aktuell publiziert in Journal of Experimental Medicine*

Forscher am Universitätsklinikum Tübingen haben in den letzten 10 Jahren den Wirkmechanismus eines körpereigenen Moleküls aufgeklärt, das die Immunabwehr seitens der Dendritischen Zellen entscheidend beeinflusst. Dies wurde jetzt in der weltweit renommierten klinisch-experimentellen Zeitschrift Journal of Experimental Medicine publiziert.
Prof. Martin Röcken, Ärztlicher Direktor der Universitätshautklinik: „Wir gehen davon aus, dass dies die Basis für die Entwicklung neuer, aller Wahrscheinlichkeit nach sehr sicherer Medikamente für Menschen mit schweren Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis oder Multiple Sclerose ist. Erste Medikamente dazu sollen noch dieses Jahr auf den Markt kommen.

Multiple Sklerose und Psoriasis zählen zu den häufigsten Autoimmunkrankheiten. Erstaunlich ist, dass bis heute fast alle Therapien, die für eine der beiden Krankheiten entwickelt wurden, bei der anderen eher schädlich ist, obwohl beiden Erkrankungen ein ganz ähnlicher Entzündungsvorgang zugrunde liegt.

Eine Forschergruppe am Universitätsklinikum Tübingen untersuchte den Wirkmechanismus des kleinen, körpereigenen Moleküls namens Di-Methyl-Fumarat (DMF), da DMF das erste Molekül ist, das sowohl die Psoriasis als auch die Multiple Sklerose bessert.
Die Wissenschaftler fanden heraus, dass dieses körpereigene Molekül ganz entscheidend die Wirkweise der wichtigsten Immunstimulatoren, der Dendritischen Zellen, beeinflusst.

Für die Entdeckung dieser Dendritischen Zellen wurde dieses Jahr der Nobel Preis an Ralph Steinman verliehen. Normalerweise haben Dendritische Zellen die Aufgabe, Gefahren die von Bakterien oder Viren ausgehen zu erkennen, das Immunsystem zu alarmieren und schützende Antworten gegen die Keime einzuleiten. Unglücklicherweise können Dendritische Zellen irrtümlich auch Immunantworten gegen körpereigene Zellen einleiten und diese zerstören, wenn sie die falschen Informationen erhalten. Dies ist beispielsweise auch bei Erkrankungen wie Multipler Sklerose und Psoriasis der Fall.

Das Tübinger Forscherteam konnte jetzt zeigen, dass kleine Moleküle wie DMF die Dendritischen Zellen umerziehen können. Sie erziehen sie zu Dendritischen Zellen, die vor einer Gewebezerstörung schützen können, die »Typ 2 Dendritischen Zellen«. In einer Serie komplexer Experimente deckten die Wissenschaftler die Mechanismen auf, die für diese »Umerziehung« der Dendritischen Zellen verantwortlich sind.

Die Entdeckung dieser allgemeingültigen Regeln schafft die Basis für die Entwicklung neuer, aller Wahrscheinlichkeit nach sehr sicherer Medikamente, die das Leben der Menschen mit schweren Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis oder Multiple Sclerose deutlich verbessern werden. Die Universität Tübingen hat das Verfahren patentieren lassen.

Publiziert in Journal of Experimental Medicine 2011, Oktober online
Fumarates improve psoriasis and multiple sclerosis by inducing type II dendritic cells.
Ghoreschi K, Brück J, Kellerer C, Deng C, Peng H, Rothfuss O, Hussain RZ, Gocke AR, Respa A, Glocova I, Valtcheva N, Alexander E, Feil S, Feil R, Schulze-Osthoff K, Rupec RA, Lovett-Racke AE, Dringen R, Racke MK, Röcken M.
J Exp Med. 2011 Oct 10. [Epub ahead of print] PMID 21987655
DOI 10.1084/jem.20100977

* Das »Journal of Experimental Medicine« zählt zu den drei weltweit besten klinisch-experimentellen Zeitschriften der Biomedizin.

Mehr Info:
Universitätsklinikum Tübingen
Universitäts-Hautklinik
Prof. Martin Röcken, Ärztlicher Direktor
Liebermeisterstr. 25, Tübingen
Tel. 07071/29-8 45 74

Wie eine Art Polizei sitzen dendritische Zellen in Geweben wie der Haut und warten auf Eindringlinge. Treffen sie auf einen solchen, nehmen sie alle Informationen über den Fremdling auf. Anschließend wandern sie zu den Lymphknoten, wo sie die Informationen anderen Abwehrzellen wie ein Fahndungsfoto präsentieren. Diese können dann mit der zielgerichteten Abwehr beginnen. »Dendritische Zellen sind sozusagen Zellen im Generalsrang, die den anderen Truppen die Richtung zur Bekämpfung einer Infektion vorgeben«, erklärt Christian A. Luber. »Genau diese Führungsrolle macht sie für uns so interessant.«

Bisher nahmen Wissenschaftler an, dass jede dendritische Zelle Viren erkennen kann. Die Ergebnisse der Forschungsabteilung Proteomics und Signaltransduktion unter Leitung von Matthias Mann zeigen jedoch, dass nur bestimmte Mitglieder der dendritischen Zellfamilie die dafür notwendige Proteinausstattung besitzen.

In Zusammenarbeit mit der Bavarian Nordic GmbH konnte dieses Ergebnis bestätigt werden. Die Forscher infizierten dendritischen Zellen mit verschiedenen Viren, darunter auch Grippeviren, und stellten fest, dass ein bestimmtes Familienmitglied der dendritischen Zellen keine Reaktion zeigt. Ihm fehlen die notwendigen Proteine, um die Viren erkennen zu können.

»Es ist schon seit längerem bekannt, dass dendritische Zellen so etwas wie Arbeitsteilung kennen. Dass dies auch für etwas so Fundamentales wie die Erkennung von Grippeviren gilt, hat uns sehr erstaunt«, so Christian A. Luber. »Unsere Ergebnisse könnten helfen, die komplexen Mechanismen des Immunsystems noch besser zu verstehen.«

Originalveröffentlichung:
C. A. Luber, J. Cox, H. Lauterbach, B. Fancke, M. Selbach, J.Tschopp, S. Akira, M. Wiegand, H. Hochrein, M. O‹Keeffe, M. Mann: Quantitative proteomics reveals subset-specific viral recognition in dendritic cells. Immunity, February 18, 2010.

Kontakt:
Prof. Dr. Matthias Mann
Proteomics and Signaltransduktion
Max-Planck-Institut für Biochemie
An Klopferspitz 18
82152 Martinsried
mmann@biochem.mpg.de