Professor Frank Zufall ist federführender Wissenschaftler der Geruchs-Studie, die jetzt in Nature veröffentlicht wurde. Foto: Uni

Was haben Schmerzempfinden und die Wahrnehmung von Gerüchen miteinander zu tun? Auf den ersten Blick gar nichts. Auf genetischer Ebene aber sehr viel. Wie saarländische Wissenschaftler nun gemeinsam mit Kollegen aus Großbritannien, den USA und Frankreich herausgefunden haben, ist ein einziges Gen dafür verantwortlich, dass Menschen sowohl Schmerz als auch Düfte wahrnehmen können. Bei Patienten mit einem Funktionsausfall dieses Gens, das die Bezeichnung SCN9A trägt, fehlen diese beiden wichtigen Sinnesempfindungen.
Die neuen Ergebnisse zeigen detailliert, wie die Funktion dieses Gens zu einer direkten Kontrolle der gesamten Nervenaktivität des Geruchssystems führt. Diese Erkenntnisse wurden jetzt im renommierten Fachmagazin Nature veröffentlicht.

Seit 2006 sorgen Studien über das fehlende Schmerzempfinden bei einer bestimmten Gruppe von Patienten in der Fachwelt für Aufsehen. Diese Patienten brechen sich zum Beispiel die Knochen, ohne dabei Schmerzen zu empfinden. Da dieser Defekt besonders oft in bestimmten Familien vorkommt, haben die Wissenschaftler eine genetische Veränderung dahinter vermutet. Tatsächlich konnte ein einziges Gen identifiziert werden, das für das fehlende Schmerzempfinden verantwortlich ist. Dabei handelt es sich um das Gen mit der Bezeichnung SCN9A, das einen bestimmten Natrium-Ionenkanal kodiert. Trägt dieses Gen eine spezifische Mutation, so kann dieser Natrium-Kanal vom Körper nicht hergestellt und in die Zellmembran der schmerzempfindlichen Nervenzellen eingebaut werden. Die Folge ist, dass keine Nervenreize mehr weitergeleitet werden können, so dass letztendlich im Gehirn kein Schmerzempfinden ausgelöst werden kann.

Professor Frank Zufall ist federführender Wissenschaftler der Geruchs-Studie, die jetzt in Nature veröffentlicht wurde. Foto: Uni

»Wir haben uns gefragt, ob derselbe Natrium-Kanal auch für die Funktion der Nervenzellen im Riechsystem wichtig sein könnte«, erklärt Professor Frank Zufall, Leiter der Abteilung »Molekulare Medizin Sensorischer Systeme« am Institut für Physiologie der Universität des Saarlandes in Homburg und federführender Wissenschaftler der Geruchs-Studie, die Fragestellung des »Nature«-Artikels.

Nachdem das Forscherteam herausfinden konnte, dass dieser spezielle Natrium-Kanal namens Nav1.7 auch stark in den olfaktorischen Sinneszellen der Nase vorhanden ist, stellte sich die Frage nach der konkreten Funktion dieses Kanals. Dazu wurde das Gen in den Riechsinneszellen von Mäusen ausgeschaltet. Tatsächlich zeigten diese Mäuse, genau wie die Patienten mit einem veränderten SCN9A-Gen, einen völligen Ausfall ihres Geruchssystems, ein Zustand, der als »generelle Anosmie« bezeichnet wird.

Dabei hatten die Wissenschaftler eine harte Nuss zu knacken: »Das Schwierige war, dass die Sinneszellen in der Nase, die am Anfang der Wahrnehmung stehen, nach wie vor auf Düfte reagieren und Aktionspotenziale feuern, wenn der Nav1.7-Kanal ausgeschaltet ist«, erklärt Frank Zufall. Das heißt, die Zellen in der Nase funktionieren trotz defektem Gen einwandfrei und leiten elektrische Reize, die von Düften ausgelöst werden, weiter. Die Forscher mussten also weitersuchen, bis sie herausfanden, dass bei fehlendem Nav1.7-Kanal im Verlauf des Geruchsnervs, an der ersten Schaltstelle zum Gehirn, die Reizweitergabe in Richtung Gehirn völlig blockiert war.

Die Wissenschaftler haben damit eine neue Strategie entwickelt, um menschliche Gene, die für das Riechen verantwortlich sind, zu identifizieren und ihre Funktionsweise zu entschlüsseln: Sie suchen nach Genen, die für den Defekt eines Sinnessystems – hier Schmerzempfinden – verantwortlich sind, und überprüfen, ob dieselben Gene auch für andere Sinnessysteme – hier das Riechen – benutzt werden. Das hat pragmatische Gründe: »Vielleicht gibt es ja auch Patienten mit angeborener Taubheit oder Blindheit, die gleichzeitig nicht riechen können«, erklärt Professor Zufall dieses Vorgehen. Die Gene, die den menschlichen Geruchssinn steuern, sind bisher so gut wie unbekannt.

Neben der Identifizierung des ersten menschlichen Gens, das die Nervenübertragung des gesamten Geruchssystems direkt steuert, sowie einem besseren molekularen Verständnis unserer Sinnessysteme kann diese Arbeit auch ganz konkrete Anwendungen möglich machen. »Die Erkenntnisse sind von großem kommerziellen Interesse, da der Nav1.7-Natriumkanal einen wichtigen Angriffspunkt für die Herstellung neuartiger Schmerzmittel darstellt«, erklärt Frank Zufall. Damit können potentielle Nebenwirkungen dieser Medikamente besser verstanden werden.

Diese Arbeit wurde unter anderem von den DFG-Sonderforschungsbereichen SFB 520 »Räumlich-zeitliche Interaktionen zellulärer Signalmoleküle« und SFB 894 »Ca2+-Signale: Molekulare Mechanismen und Integrative Funktionen«, der internationalen Graduiertenschule GK 1326 »Calcium-Signaling and Cellular Nanodomains« sowie der Volkswagen-Stiftung gefördert.
Titel:
Loss-of-function mutations in sodium channel Nav1.7 cause anosmia
Autoren:
Universität des Saarlandes: Frank Zufall, Trese Leinders-Zufall, Jan Weiss, Martina Pyrski, Eric Jacobi, Bernd Bufe (alle Institut für Physiologie), Bernhard Schick, Vivienne Willnecker (beide Klinik für Hals-Nasen- und Ohrenheilkunde)
Universität London: Samuel J. Gossage, John N. Wood (auch Universität Seoul)
Universität Cambridge: C. Geoffrey Woods
Universität Yale: Charles A. Greer
Universität Paris: Philippe Zizzari

Kontakt und weitere Informationen:
Prof. Dr. Dr. Frank Zufall, Tel: (06841) 16-26450, E-Mail: frank.zufall@uks.eu,
Webseite: http://physiology.uni-saarland.de/Home/Physiology_Home.html

Ein »überspringender Funke« legte den Grundstein für bahnbrechende wissenschaftliche Entdeckungen. Als sich der Wiener Genetiker Josef Penninger vom Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) und Peter Pramstaller, Leiter des Instituts für Genetische Medizin an der Europäischen Akademie Bozen (EURAC), vor zwei Jahren in Bozen begegneten, funkte es buchstäblich auf Anhieb.

Gemeinsame Forschungsschwerpunkte und die Bereitschaft, neue Wege im Bereich der Genetik einzuschlagen besiegelten den Entschluss der beiden Wissenschaftler, in einem gemeinsamen Forschungsprojekt zusammen zu arbeiten. Die Ergebnisse dieser Zusammenarbeit sind außerordentlich: Das Forscherteam des IMBA entschlüsselte 490 Gene, die für das Funktionieren des Herzens von Taufliegen (Drosophila) notwendig sind. Das Team des EURAC-Instituts für Genetische Medizin forschte parallel dazu an menschlichen Genomsätzen und erbrachte den Beweis, dass die Erkenntnisse über bestimmte krankheitsrelevante Gene nicht nur für die Fliegen, sondern ebenso für den Menschen wirksam sind. Beide Forscherteams liefern damit gemeinsam entscheidende Informationen für die Entwicklung innovativer therapeutischer Ansätze und neuartiger Herzmedikamente. Die aktuelle Ausgabe des renommierten Wissenschaftsmagazins CELL vom 2. April 2010 widmet den neuen Erkenntnissen seine Titelgeschichte.

Das gemeinsame Forschungsvorhaben setzte von Anfang an seinen Schwerpunkt auf Gene des Herzens. Josef Penninger und sein Postdoktorand Greg Neely fanden an der institutseigenen Taufliegensammlung am Wiener IMBA in Zusammenarbeit mit Forschern aus den USA, Kanada, Japan und Indien 490 Gene, die für das Funktionieren des Fliegenherzens essentiell sind. Bekannt war bisher nur ein Drittel dieser gefundenen Gene.

Zur gleichen Zeit forschte Andrew Hicks vom EURAC-Institut für Genetische Medizin in Bozen zusammen mit Arne Pfeufer vom Institut für Humangenetik der Technischen Universität München an menschlichen Genomvarianten, die mit der Herzfunktion in Verbindung stehen. Untersuchungsmaterial waren dabei Elektrokardiogramme (EKG) von mehr als 15.000 Personen aus der MICROS Studie (Südtirol), der KORA-Studie (Deutschland), der SARDINIA-Studie (Italien), der ARIC-Studie (USA) und der HNR-Studie (Deutschland), welche im internationalen Forschungskonsortium QTSCD (QT-Interval-and-Sudden-Cardiac-Death) zusammengeschlossen sind.
Besonderes Augenmerk legten die Forscher auf das neu entschlüsselte Gen NOT-3 und den NOT-Signalweg. Wurde dieses Gen oder ein verwandtes Gen aus dem NOT-Signalweg bei den Fliegen blockiert, kam es zu schweren Herzrhythmusstörungen, die bei Stress zum Herztod der Insekten führten. Diese Erkenntnisse konnte der Forscher Keji Kuba von der Akita Universität (Japan) ebenso an Mäusen bestätigen.

Die Humangenetiker konnten mit dieser Forschungsarbeit den Beweis erbringen: Änderungen der Gene des NOT-Signalweges führen nicht nur bei Fliegen und Mäusen zu krankhaften Herzfunktionen, sondern auch beim Menschen zu Herzrhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod.

»Man kann diese Zusammenarbeit zwischen Josef Penninger und uns mit einer Doppellinse vergleichen: Jeder hat durch die Brille des jeweils anderen auf sein eigenes Datenmaterial geblickt – mit der Brille der Humangenetik auf genetische Tiermodelle und umgekehrt. Das Ergebnis ist eine Win-Win-Situation für beide, nicht nur was die wissenschaftlichen Erkenntnisse betrifft, sondern auch was die Umsetzung und Anwendung in der Medizin betrifft, die nun viel schneller vorangehen kann«, sagt Peter Pramstaller.

Die Ergebnisse der gemeinsamen Forschung zeigen: Obwohl der Kreislauf bei Fliegen anders funktioniert als beim Menschen, sind die Gene, die die Herzfunktionen steuern, im Lauf der Evolution kaum verändert worden. Dieser Erkenntnisgewinn aus der Zusammenarbeit, in der beide Zweige der Genetik gleichermaßen voneinander profitieren, ist jedoch erst der Anfang. »Ich verspreche mir sehr viel aus der Zusammenarbeit mit dem Bozner EURAC-Institut für Genetische Medizin, allein schon wenn ich sehe, was wir bisher erreicht haben«, sagt Josef Penninger.

Noch weitere Hunderte von entschlüsselten Fliegenherz-Genen warten darauf, von den Humangenetikern untersucht und menschlichen Herzfunktionen zugeordnet zu werden. Die Kombination all dieser Modelle wird am Ende ein umfassendes Bild, sowohl aller krankhaften als auch gesunden Herzfunktionen bieten. Vor allem ist es die Voraussetzung für die Entwicklung neuartiger Medikamente gegen Herzkrankheiten, die bisher oftmals junge und scheinbar gesunde Menschen plötzlich ereilt haben.

»Wir befinden uns in einer spannenden Phase der Forschung«, stellt der Humangenetiker Andrew Hicks fest. »Der gegenseitige Austausch von Informationen aus menschlichen genetischen Variationen und jenen aus Taufliegen-Untersuchungen wird ohne Zweifel auch weiterhin Erfolgsgeschichte schreiben – nicht nur in der kardiovaskulären Forschung, sondern auch in der Gehirnforschung und anderen Bereichen.«

Ansprechpartner:
Prof. Peter P. Pramstaller, Leiter des EURAC-Instituts für Genetische Medizin
Josef Penninger, IMBA Wien

Christof Niers (Foto: Yan de Andres)

Mit 2,4 Millionen Euro fördert der Europäische Forschungsrat über vier Jahre ein Vorhaben von Christof Niehrs im Deutschen Krebsforschungszentrum. Niehrs untersucht, wie stillgelegte Gene in der Zelle wieder aktiviert werden. Ist dieser Mechanismus gestört, kann dies Krebs und andere Erkrankungen auslösen.

Mit seinen »Advanced Grants« fördert der Europäische Forschungsrat (European Research Council, ERC) Forschungsprojekte mit der Chance auf bedeutenden Erkenntnisgewinn bei gleichzeitig hohem Risiko. Denn ambitionierte Vorhaben, die zur Lösung zentraler wissenschaftlicher Fragen beitragen, können unter Umständen bei hohem Aufwand in eine Sackgasse führen. Die Projekte sollen Pioniercharakter haben und von Wissenschaftlern geleitet werden, die zu den führenden Köpfen ihres Fachs gehören. All dies trifft auf den Zell- und Entwicklungsbiologen Professor Dr. Christof Niehrs zu, dessen wissenschaftliche Arbeit im Deutschen Krebsforschungszentrum der ERC nun mit 2,4 Millionen Euro über vier Jahre fördert.

Der Organismus steuert viele Funktionen, indem er Gene mit chemischen Markierungen versieht und dadurch abschaltet. Forscher bezeichnen dies als epigenetische Regulation. Dabei spielt die Markierung mit Methylgruppen eine große Rolle. Treten hier Fehler auf, so werden oft ausgerechnet die Krebsbremsen stillgelegt, so dass die Zellteilung außer Kontrolle gerät.
Wie die Methylgruppen angeheftet werden, ist bereits gut untersucht. Der umgekehrte Prozess jedoch, das Entfernen der Markierungen, war lange unverstanden und konnte erst vor kurzem durch Christof Niehrs und Kollegen im Deutschen Krebsforschungszentrum aufgeklärt werden. Die DKFZ-Forscher identifizierten einen entscheidenden Akteur bei der so genannten Demethylierung. Dieses Protein sorgt dafür, dass methylierte Genbausteine vom Reparatursystem des Erbguts ausgeschnitten und durch unmarkierte Bausteine ersetzt werden. Sind die Markierungen entfernt, ist das Gen wieder aktiv und kann seine Funktion in der Zelle ausüben.

Dieses Ergebnis deckte einen Zusammenhang auf, der bisher völlig unbekannt war. Biologen waren davon ausgegangen, dass die DNA-Reparatur einzig und allein Defekte im Erbgut ausbessert. Das Ausschneiden von methylierten Genbausteinen zeigt jedoch, dass der zelluläre Reparaturtrupp eine viel umfassendere Rolle spielt und auch über die Aktivität einzelner Gene entscheidet.

Die epigenetische Genregulation ist entscheidend für die Entwicklung eines Organismus; Fehlsteuerungen haben die Entstehung vieler Krankheiten zur Folge. »Mit den ERC-Mitteln werden wir nun genau untersuchen, wie sich stillgelegte Gene reaktivieren lassen und welche Rolle das DNA-Reparatursystem dabei spielt. Denn Eingriffe in die epigenetische Regulation gelten als vielversprechende Möglichkeit für die Entwicklung neuer Therapien – das ist ein ganz heißes Thema, nicht nur in der Krebsforschung«, erläutert Christof Niehrs die Bedeutung seiner Forschungspläne.

Das Deutsche Krebsforschungszentrum hat die Aufgabe, die Mechanismen der Krebsentstehung systematisch zu untersuchen und Krebsrisikofaktoren zu erfassen. Die Ergebnisse dieser Grundlagenforschung sollen zu neuen Ansätzen in Vorbeugung, Diagnose und Therapie von Krebserkrankungen führen. Das Zentrum wird zu 90 Prozent vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und zu 10 Prozent vom Land Baden-Württemberg finanziert und ist Mitglied in der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren e.V.
Weitere Informationen:

http://www.dkfz.de

Mainzer Wissenschaftler finden große Vielfalt von Pilzarten in der Luft

Die Menge und Artenvielfalt an Pilzsporen in der Luft ist wesentlich höher als bisher angenommen. Dies haben Wissenschaftler des Max-Planck-Institut für Chemie und des Geocycles-Programms der Universität in Mainz festgestellt. Mittels DNA-Analyse identifizierten sie mehrere 100 Pilzarten in der Luft. In jedem Kubikmeter Luft schweben zwischen 1000 und 10000 Pilzsporen. Diese erste systematische Studie über Pilz-Erbgut in der Luft zeigt, dass die Vielfalt der Pilze, die Allergien auslösen, Pflanzen schädigen und Krankheiten erregen können, größer ist als bisherige Untersuchungen zugrunde legten. (PNAS, 13. Juli 2009)
Die neue Methode birgt große Möglichkeiten für die Charakterisierung von luftgetragenen biologischen Schwebteilchen. Diese sind nicht nur relevant in der Landwirtschaft, beispielsweise für die Überwachung von genmodifizierten Pflanzen, sondern auch für die Medizin und die Klimawissenschaften. Die Ergebnisse werden in der Woche vom 13. Juli in der Zeitschrift PNAS Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht.

»Insgesamt kennen wir heute über 100.000 Arten von Pilzen«, erläutert Janine Fröhlich, Wissenschaftlerin in Geocycles. »Hochrechnungen gehen aber davon aus, dass es über 1,5 Millionen Arten gibt.« Die in der Luft gefundenen Arten gehören überwiegend zu den Gruppen der Schlauch- oder der Ständerpilze, zu deren Vertretern sowohl beliebte Speisepilze wie Champignons oder Trüffel, aber auch potentielle Krankheitserreger wie Schimmel- und Rostpilze zählen. Beide Gruppen schleudern zur Vermehrung ihre Sporen aktiv in die Luft. Und wenn sie in die Lunge von Mensch oder Tier gelangen oder in Kontakt mit Pflanzen kommen, können viele von ihnen Allergien oder Krankheiten auslösen.

Immerhin: »Der Mensch atmet zwischen 10.000 und 20.000 Liter Luft täglich, jeder Atemzug enthält zwischen einer und zehn Pilzsporen. Über den Tag gerechnet nehmen wir mit dem Feinstaub sieben Nanogramm DNA auf. Das entspricht dem 10.000-fachen Informationsgehalt des menschlichen Erbguts«, berichtet Viviane Després von der Universität Mainz, die die Analysemethode entwickelte. Gemeinsam mit Ulrich Pöschl vom Max-Planck-Institut für Chemie (MPIC) in Mainz haben die beiden Biologinnen den DNA-Gehalt der Luft in einer einmaligen Langzeitstudie untersucht. Dazu haben sie über ein Jahr lang Fein- und Grobstaub aus der Luft gefiltert und auf DNA untersucht.

Ihre Methode hatten die Forscher in den letzten zwei Jahren verfeinert: »Um die verschiedenen Arten aus der Gen-Suppe unserer Proben herauszufischen, benutzen wir eine Art genetischen Angelhaken. Im Gegensatz zu vorhergegangenen Studien haben wir aber mehrere verschiedene Köder für unterschiedliche Pilze benutzt. So haben wir einen wesentlich größeren Anteil der vorhandenen Arten identifizieren können«, erklärt Fröhlich. »Außerdem haben wir über ein Jahr lang Proben gesammelt und analysiert – und damit wesentlich umfangreichere und aussagekräftigere Daten erhalten als vorhergehende Studien.»

»Uns interessiert die Anzahl der Pilzsporen in der Luft aus drei Gründen«, zählt Ulrich Pöschl vom Max-Planck-Institut für Chemie und Leiter der Studie auf: »Erstens können wir über den Nachweis der Sporen untersuchen, ob sich die Ökosysteme durch den Klimawandeln verändern. Zweitens spielen Pilzsporen eine große Rolle als Allergieauslöser, Pflanzenschädlinge und Krankheitserreger bei Mensch, Pflanze und Tier.« Am meisten interessiert den Aerosolforscher jedoch die Möglichkeit, dass Pilzsporen eine Rolle bei der Bildung von Niederschlag spielen können. »Pilzsporen und andere biologische Aerosolpartikel können als Kondensations- und Kristallisationskeime für Wassertropfen und Eiskristalle dienen und dazu beitragen, dass Wolken, Nebel und Niederschlag entstehen.« Eine genaue Analyse der Anzahl und Eigenschaften der Pilzsporen in der Luft kann daher, dabei helfen, die Abläufe im Klimasystem besser zu verstehen. »Die Wechselwirkungen sind so komplex, dass wir immer noch neue Prozesse und Faktoren finden, die wir beachten müssen«, so Pöschl über die Verbindung von Pilzen, Biosphäre und Klima.

Originalartikel: High Diversity of Fungy in Air Particulate Matter, J. Fröhlich, D. Pickersgill, V. Després, U. Pöschl, PNAS, DOI: 10.1073/pnas.0811003106

Weitere Informationen oder Bilder:
Kirsten Achenbach
Max-Planck-Institut für Chemie in Mainz
Öffentlichkeitsarbeit
Tel: 06131/305 – 465
Mail: k.achenbach@mpic.de

Jochen Körner
Forschungszentrum Erdsystemwissenschaften Geocycles
Öffentlichkeitsarbeit
Tel: 06131/3920 – 477
Mail: koerner@uni-mainz.de
Weitere Informationen:
http://www.mpic.de – Webseite des Max-Planck-Institut für Chemie
http://www.geocycles.de – Webseite der Forschungszentrum Erdsystemwissenschaften Geocycles

Das neue Transposonsystem ist mit einer noch nie dagewesenen Effizienz in der Lage, Gene in Zellen einzuschleusen und stabil in deren Erbanlagen einzubauen«, betonen Dr. Lajos Mátés, Dr. Zsuzsanna Izsvák und Dr. Zoltán Ivics. Die Forschungsarbeit ist zusammen mit Wissenschaftlern der Katholischen Universität Löwen, Belgien entstanden (Nature Genetics, doi: 10.1038/ng.343).*

Transposons sind molekulare Parasiten, die sich in Genomen vermehren. Gleichzeitig sorgen sie dafür, dass sich das Genom im Laufe der Evolution verändern kann. Genetische Veränderungen haben jedoch die große Mehrheit der Transposons inaktiv gemacht. Aus Fischtransposons, die vermutlich vor rund 20 Millionen Jahren aktiv gewesen waren, gelang es Dr. Ivics und Dr. Izsvák vor über zehn Jahren ein springendes Gen »wiederzubeleben«. Sie nannten es in Anlehnung an das Grimm`sche Märchen »Dornröschen« (Sleeping Beauty), weil sie es nach langem Schlaf aufgeweckt hatten. Mit dem neuen Werkzeug konnten die Forscher Gene in Zellen von Wirbeltieren schleusen, doch blieb die Effektivität dieser springenden Gene eingeschränkt. Das galt besonders dann, wenn sie versuchten, Gene in Stammzellen zu schleusen.

Sie lösten dieses Problem, indem sie die genetische Bauanleitung des Transposons leicht veränderten. Damit konnten sie die Aktivität Dornröschens um das Hundertfache steigern. Jetzt findet ein in eine Zelle eingebrachtes Gen eher seinen Weg in das Genom.

»Unser hyperaktives Dornröschen ist sicherer, leichter und günstiger als jede andere bisherige Methode«, sagt Dr. Izsvák.

Bislang setzen Forscher vor allem entschärfte Viren ein, um Gene in Zellen einzubringen. Aber auch nicht virale Techniken wurden erprobt. Diese Methoden sind jedoch entweder zu gefährlich oder zu ineffizient, um eine breite Anwendung in der Gentherapie zu finden. Versuche mit dem neuen Transposon »Dornröschen« in Mäusen zeigten dagegen nach Angaben der Forscher, dass eingeschleuste Gene (Transgene) sicher in das Erbgut der Zielzelle gelangen und dort stabil eingebaut werden. Auch nach einem Jahr waren die Gene in den Mäusen aktiv.

Die MDC-Wissenschaftler hoffen, dass ihr neues Werkzeug zum Standardinstrument für den Gentransfer wird.

»Eine erste klinische Studie mit dem von uns entwickelten Transposon soll noch in diesem Jahr in den USA starten«, sagt Dr. Ivics. Dornröschen soll dort nach seinen Angaben ein therapeutisches Gen in isolierte Abwehrzellen (T-Zellen) einbringen, die für die Therapie von Patienten mit B-Zell-Lymphomen, bösartigen Tumoren des Lymphgewebes, eingesetzt werden.

Die Arbeit entstand im Rahmen eines von der Europäischen Union geförderten Projekts. Zusammen mit neun Partnern aus insgesamt sieben EU-Ländern suchen die MDC-Forscher nach neuen, nicht viralen Techniken für die Gentherapie. Die Koordination des Projekts hat das MDC.

*Molecular Evolution of a Novel Hyperactive Sleeping Beauty Transposase Enables Robust Stable Gene Transfer in Vertebrates

Lajos Mátés1,*, Marinee K. L. Chuah2,*, Eyayu Belay2, Boris Jerchow1, Namitha Manoj1, Abel Acosta-Sanchez2 , Dawid P. Grzela1, Andrea Schmitt1, Katja Becker1, Janka Matrai2, Ling Ma2, , Esmira Samara-Kuko2, Cony Gysemans5, Diana Pryputniewicz1, Csaba Miskey1, Bradley Fletcher3, Thierry VandenDriessche2, Zoltán Ivics1 and Zsuzsanna Izsvák1,4

* Contributed equally
1 Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin, Germany
2 Flanders Institute for Biotechnology (VIB), Vesalius Research Center, University of Leuven, Leuven, Belgium
3 Department of Pharmacology and Therapeutics, University of Florida, College of Medicine, Gainesville, FL 32610-0267, USA.
4 Institute of Biochemistry, Biological Research Center of the Hungarian Academy of Sciences, Szeged, Hungary
5 Department of Experimental Medicine, Laboratory for Experimental Transplantation, University of Leuven, Belgium

Veröffentlichung in »Nature«:

Vor rund zehn Jahren schon haben die Wissenschaftler um Prof. Dr. Ulrich Rüther (Institut für Entwicklungs- und Molekularbiologie der Tiere) das Gen Fto entdeckt. Nun konnten sie nachweisen, dass dieses Gen entscheidend für die Entstehung von Fettleibigkeit ist. Der entsprechende Artikel »Inactivation of the Fto gene protects from obesity« erschien in der aktuellen Ausgabe des englischen Wissenschaftsmagazins »Nature« (doi:10.1038/nature07848).

»In genetischen Assoziationsstudien wurde zunächst einmal eine Beziehung des Gens zur Fettleibigkeit gezeigt«, so Rüther, »aber das allein sagt noch nicht viel.« Im Verlauf der Forschungsarbeiten konnte nun nachgewiesen werden, dass Mäuse, bei denen das Gen Fto ausgeschaltet wird, nicht dick werden.
»Unsere Studien zeigen, dass unter fettreichen Ernährungsbedingungen bereits eine Reduktion der Genaktivität zu einer Verzögerung der Entstehung der Fettleibigkeit führt. Dies impliziert, dass man möglicherweise auch pharmakologisch über eine Blockierung von Fto auf die Fettleibigkeit einwirken kann«, so Rüther.

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Ulrich Rüther (0211) 81-11391
E-Mail: Ulrich.ruether@uni-duesseldorf.de

Der Focus der Veröffentlichung liegt auf Zell- und Gentherapie. Dabei versucht man, einzelne Zellen im Körper genetisch so zu verändern, dass sie therapeutische Effekte haben. Die behandelten Zellen können dann beispielsweise Wirkstoffe erzeugen, die einen Tumor zurückdrängen.

»In aller Regel möchte man sehr gezielt vorgehen, um Nebenwirkungen zu vermeiden«, erklärt Professor Dr. Alexander Pfeifer vom Pharmazentrum Bonn.

Um die gewünschten Gene zu den entsprechenden Zellen zu transportieren, verwendet man »Genfähren«. Häufig handelt es sich dabei um Viren. Im Grunde genommen sind das nämlich ohnehin nichts anderes als Transporter für Gene: Wenn sie auf eine passende Zelle treffen, »klammern« sie sich daran fest und injizieren ihre eigenen Erbanlagen. Dadurch programmieren sie die befallene Zelle um, die daraufhin – statt das zu tun, wofür sie eigentlich da ist – jede Menge neuer Viren produziert.

Zielgerichtete Therapien und Positionierung von Zellen

Man kann nun das Viren-Erbgut entfernen und durch »therapeutische« Gene ersetzen. Beim Infektionsvorgang gelangen diese Gene dann in die Zelle und rüsten sie mit neuen Funktionen aus. Doch dieser Vorgang braucht Zeit. Professor Pfeifer erklärt: »Sie müssen lange genug in der Nähe ihrer Zielzellen gehalten werden, um ihr Erbgut zu übertragen.«

Schwierig wird das beispielsweise, wenn man den therapeutischen Virencocktail über die Blutbahn injiziert. Einerseits verteilt dieser sich dann im ganzen Körper und gelangt eventuell nicht in ausreichender Konzentration zu der Stelle, wo er hin soll. Zudem reißt der Blutstrom die Viren unter Umständen wieder fort, bevor sie ihre Genfracht injizieren können. »Wir haben die Viren daher an magnetische Partikel gekoppelt«, erklärt Pfeifer. »Wenn wir von außen magnetische Felder anlegen, können wir die so modifizierten Genfähren daher an den erkrankten Stellen im Körper festhalten.

Doch nicht nur Viren lassen sich so im Körper an die passende Stelle dirigieren. Die Forscher nutzen dieses Verfahren, um Zellen magnetisch zu machen und so mit Hilfe eines Magneten an eine bestimmte Stelle zu ziehen.

Pfeifer und Kollegen machten so auch Endothelzellen magnetisch – das sind Zellen, die die Blutgefäße auskleiden. »In Mäusen mit geschädigten Arterien konnten wir die Endothelzellen so genau in den geschädigten Arterien positionieren«, betont Pfeifer. »Damit eröffnen sich natürlich völlig neue Therapieoptionen.«

Kontakt:
Professor Dr. Alexander Pfeifer
Pharmazentrum der Universität Bonn
Telefon: 0228/73-5410 oder -11
E-Mail: alexander.pfeifer@uni-bonn.de