Wissenschaftler der Universität zu Köln / Uniklinik Köln haben im Rahmen einer internationalen Kooperation gemeinsam mit Forschern u. a. des Wellcome Trust Sanger Institute, der Schmerzklinik Kiel, der Ludwig-Maximilians-Universität München und des Leiden University Medical Center einen ersten genetischen Risikofaktor identifiziert, der mit der Migräne mit und ohne Aura in Zusammenhang steht. Sie ermöglichen damit neue Einblicke in die Ursachen dieser häufigen Formen der Migräne.
In der Studie wurde das Genmaterial von mehr als 50.000 Menschen untersucht. Die Wissenschaftler hoffen nun, dass das Forschungsergebnis den Weg für neue Therapien ebnet. Finanziell wurden die Kölner Wissenschaftler dabei im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes (NGFN-plus) und durch das Zentrum für Molekulare Medizin Köln unterstützt.

Patienten mit einer spezifischen DNA-Variante zwischen zwei Genen auf Chromosom 8, PGCP und MTDH/AEG-1, haben ein erhöhtes Risiko, an einer Migräne zu erkranken, so das Ergebnis der Studie. Eine mögliche Erklärung für diesen Zusammenhang sehen die Wissenschaftler darin, dass diese DNA-Variante u. U. den Glutamat-Haushalt reguliert. Glutamat ist als Neurotransmitter bekannt, der Informationen zwischen den Nervenzellen im Gehirn transportiert. Eine Anhäufung von Glutamat in den Nervenzellenverbindungen (Synapsen) könnte dabei eine wichtige Rolle beim Auslösen von Migräneanfällen spielen. Ziel neuer Therapieansätze wäre es dann, die Ansammlung von Glutamat an den Synapsen zu minimieren.

Etwa jede sechste Frau und jeder zwölfte Mann sind von Migräne betroffen. Neben dem persönlichen Leiden der Betroffenen hat die Krankheit auch immense wirtschaftliche Folgen: Einer US-amerikanischen Studie zufolge sind die durch Migräne verursachten Kosten den Kosten der Zuckerkrankheit vergleichbar. Damit gehört die Migräne zu den teuersten Erkrankungen der US-amerikanischen und europäischen Gesellschaft und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) listet die Migräne unter die 20 Krankheiten, die Patienten am schwersten beeinträchtigen. In der Vergangenheit konnten lediglich genetische Mutationen als Ursache sehr seltener und extremer Formen von Migräne gefunden werden. Die Wissenschaftler sind nun erstmals einer genetischen Variante auf der Spur, die als mitauslösender Faktor der häufigen Migräneformen anzusehen ist.

»Wir können damit einen Blick in das Genom von tausenden von Menschen werfen und genetische Hinweise finden, die uns helfen, die einfache Migräne besser zu verstehen«, so Dr. Aarno Palotie, Leiter des International Headache Genetics Consortiums am Wellcome Trust Sanger Institute. »Studien dieser Art sind nur möglich durch eine großangelegte internationale Zusammenarbeit, bei der vielfältige Expertisen und enorme Ressourcen zusammengebracht werden.«

Die Wissenschaftler führten eine sogenannte genomweite Assoziationsstudie durch, um Varianten des Genoms, die die Anfälligkeit für Migräne erhöhen, zu identifizieren. Dazu verglichen sie primär genetische Daten von mehr als 3.000 Menschen aus Finnland, Deutschland und den Niederlanden, die unter Migräne leiden, mit dem Genom von über 10.000 diesbezüglich gesunden Menschen. Die Befunde wurden durch eine weitere Testgruppe mit 3.000 Migräne-Patienten und 40.000 gesunden Menschen bestätigt.

Die statistische Analyse zeigt, dass eine DNA-Variante, die zwischen dem PGCP- und dem MTDH/AEG-1-Gen auf Chromosom 8 liegt, mit einer erhöhten Anfälligkeit für die gewöhnliche Migräne korreliert. Die Abweichung könnte dabei die Aktivität des MTDH/AEG-1-Gens verändern, welches wiederum die Aktivität von EAAT2 steuert. Interessanterweise ist EAAT2 mitverantwortlich für das Entfernen von Glutamat aus den Synapsen des Gehirns. EAAT2 wurde bisher mit anderen neurologischen Erkrankungen, wie Epilepsie, Schizophrenie und verschiedenen Stimmungs- und Angsterkrankungen in Verbindung gebracht.

»Obwohl wir wussten, dass das EAAT2-Gen eine wichtige Rolle für verschiedene neurologische Prozesse beim Menschen spielt, konnte bisher keine genetische Verbindung identifiziert werden, die darauf hin deutete, dass eine Anhäufung von Glutamat im Gehirn eine ursächliche Rolle bei der gewöhnlichen Migräne spielt«, sagt Prof. Dr. Christian Kubisch vom Institut für Humangenetik der Universität zu Köln (seit 01.08.2010 an der Universität Ulm tätig). »Das Forschungsergebnis ebnet nun den Weg für neue Studien, die es hoffentlich erlauben, tiefere Einblicke in die biologischen Prozesse der Krankheit zu nehmen.«

Weitere Studien zur identifizierten DNA-Variante und ihre möglichen regulativen Auswirkungen auf benachbarte Gene sollen helfen, den Mechanismus für Migräne-Attacken besser zu verstehen. Außerdem soll nach zusätzlich beteiligten genetischen Faktoren geforscht werden. Dafür will man künftig noch größere Stichproben berücksichtigen: »Bei den Patienten, die an der Studie teilgenommen haben, wurde zwar eine gewöhnliche Migräne diagnostiziert, allerdings wurden sie aus Spezialkliniken akquiriert«, erklärt Dr. Gisela Terwindt vom Leiden University Medical Center. »Weil alle diese Patienten eine Spezialklinik aufgesucht hatten, müssen wir davon ausgehen, dass sie unter einer extremen Form der gewöhnlichen Migräne leiden. Künftig sollten auch weniger schwere Fälle in die Untersuchungen einbezogen werden.«

Weitere Informationen:
nature.com

Neue Quelle für die Bildung von Nervenzellen im Gehirn entdeckt

Neuherberg, 25.11.2009. Der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Magdalena Götz am Helmholtz Zentrum München und an der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München ist ein weiterer Schritt zum Verständnis von Regenerationsprozessen im Gehirn gelungen. Die Forscher entdeckten Vorläuferzellen, die nach Verletzungen der Großhirnrinde neue glutamaterge Nervenzellen bilden können.
Speziell bei Alzheimer spielt deren Degeneration eine entscheidende Rolle. Aus einer möglichen Steuerung des Bildungs- bzw. Wanderungsmechanismus lassen sich in Zukunft möglicherweise neue therapeutische Optionen ableiten. Die Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der renommierten Fachzeitschrift »Nature Neuroscience« veröffentlicht.

Noch bis vor wenigen Jahren galt die Neurogenese, also der Prozess der Entstehung von Nervenzellen, im Gehirn von Erwachsenen als unmöglich. Abgestorbene Nervenzellen können nicht ersetzt werden, so lautete die Lehrbuchmeinung. Dann entdeckten Forscher Regionen im Vorderhirn, in denen auch beim Menschen Zeit Lebens neue Nervenzellen gebildet werden. Diese so genannten GABAergen Zellen benutzen gamma-Aminobuttersäure (GABA), einen Botenstoff des Zentralnervensystems.

Jetzt haben Wissenschaftler der Arbeitsgruppe um Magdalena Götz, Leiterin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München und Inhaberin des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der LMU, diese Gehirnregion im Mausmodell genauer unter die Lupe genommen. Sie fanden heraus, dass im Vorderhirn noch andere Nervenzellen regelmäßig gebildet werden: die sogenannten glutamatergen Nervenzellen, die als Überträgerstoff Glutamat benutzen. Den Nachweis konnten die Stammzellforscher mit Hilfe eines speziellen Transkriptionsfaktors erbringen: Tbr2 kommt ausschließlich in Vorläuferzellen der glutamatergen Nervenzellen vor.

Die im erwachsenen Organismus neu gebildeten Nervenzellen liegen im Riechkolben, dem Bereich des Gehirns, der die Geruchswahrnehmung vermittelt. Nervenzellen, die Glutamat als Überträgerstoff vermitteln, sind auch für die Speicherung bzw. den Abruf von Gedächtnisinhalten zuständig. Bei der Alzheimer-Demenz spielen Veränderungen bei der Signalübertragung dieser speziellen Zellen eine entscheidende Rolle.

Götz: »Die Entdeckung ist deshalb so wichtig, weil die Vorläuferzellen die von uns neu gefundenen glutamatergen Nervenzellen zum Beispiel auch nach Gehirnverletzungen für die benachbarte Großhirnrinde bilden können«. Die Forschergruppe konnte dies am Mausmodell zeigen. Dort wanderten die Zellen in das geschädigte angrenzende Großhirngewebe ein und bildeten dort reife Nervenzellen. Vorläuferzellen könnten demnach degenerierte Nervenzellen ersetzen.

Prof. Dr. Magdalena Götz. Foto: ISF

»Spannend ist nun die Frage ob dieser Vorgang auch im Menschen, speziell bei Alzheimerpatienten, abläuft – möglicherweise aber den massiven neuronalen Zelltod nicht mehr unter Kontrolle bekommt«, sagt Magdalena Götz. Ein therapeutischer Ansatz bestünde dann darin, diesen körpereigenen Ersatzmechanismus versuchsweise zu stimulieren.

Weitere Informationen:
Originalveröffentlichung: Monika S Brill, Jovica Ninkovic, Eleanor Winpenny, Rebecca D Hodge, Ilknur Ozen, Roderick Yang, Alexandra Lepier, Sergio Gascón, Ferenc Erdelyi, Gabor Szabo, Carlos Parras, Francois Guillemot, Michael Frotscher, Benedikt Berninger, Robert F Hevner, Olivier Raineteau & Magdalena Götz: Nature Neuroscience, Volume 12 No 11 pp1351-1474 (doi:10.1038/nn.2416)

Institut für Stammzellforschung (ISF)

Wissenschaftler der Universität Erlangen-Nürnberg sind in der Erforschung von hirneigenen Tumoren einen entscheidenden Schritt vorangekommen: Die Neuroonkologische Arbeitsgruppe (Ansprechpartner: Dr. Ilker Eyüpoglu) der Neurochirurgischen Klinik (Direktor: Prof. Dr. Michael Buchfelder) hat jetzt auf molekularer Ebene eine Ursache für Ödeme bei malignen Gliomen identifiziert.
Flüssigkeitsansammlungen in intaktem Körpergewebe, die von benachbarten, krankhaften Gewebeveränderungen verursacht sind, werden als perifokale Ödeme bezeichnet.
Problematisch werden sie vor allem bei Hirntumoren. Dadurch kommt es unter anderem zu neurologischen Ausfällen.

Wie die Erlanger Forscher in der international renommierten Fachzeitschrift »Nature Medicine« berichten, geben hirneigene Tumoren (Gliome) große Mengen des Neurotransmitters Glutamat ab. Dies führt zum Verlust von Nervenzellen im umliegenden Hirngewebe und reduziert die Überlebenszeit und die Lebensqualität des Patienten deutlich. Darüber hinaus ist die Ursache des Hirnödems bei hirneigenen Tumoren auf die Dysbalance an übermäßigem Glutamat zurückzuführen.

Auf das Überleben des Patienten haben diese Untersuchungen zunächst keinen unmittelbaren Einfluss; jedoch schaffen die Ergebnisse besseren Einblick in die Biologie dieses Tumors. Bis heute haben die therapeutischen Konzepte der letzten 40 Jahren keine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar Heilung gebracht. Das neue molekulare Verständnis eröffnet jedoch prinzipiell in den nächsten Jahren eine neue und eventuell effektivere therapeutische Option.

Das Projekt entstand in Zusammenarbeit mit der Neuroradiologischen Abteilung der Universität Erlangen-Nürnberg, dem Institut für Humangenetik in Köln und dem Institut für Hirnforschung in Zürich (Ansprechpartner: Priv.-Doz. Dr. N.E. Savaskan) und wurde von der Wilhelm Sander-Stiftung mit Sitz in München unterstützt.

Weitere Informationen:
Dr. Ilker Eyüpoglu
Tel.: 09131/85-34368
ilker.eyupoglu@uk-erlangen.de