München (gb) – Medulloblastome sind die häufigsten bösartigen Hirntumoren im Kindesalter. Um ungehindert wachsen zu können, benötigen die Tumorzellen ein spezielles Eiweiß, wie Münchner Wissenschaftler nun herausgefunden haben. Ihre neue Erkenntnis soll als Basis für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten gegen das Medulloblastom dienen. Denn den Forschern gelang es, das krebsfördernde Eiweiß medikamentös zu unterdrücken und so das Tumorwachstum zu hemmen. Die Deutsche Krebshilfe hat das Projekt mit 435.000 Euro unterstützt.

Was für verschiedene Krebsarten – wie etwa Brustkrebs, Lungenkrebs oder Prostatakrebs – gilt, haben die Forscher um PD Dr. Ulrich Schüller vom Zentrum für Neuropathologie der Ludwig-Maximilians-Universität nun auch für kindliche Hirntumoren nachgewiesen: Um zu wachsen, benötigt das Medulloblastom ein spezielles Eiweiß mit dem wissenschaftlichen Namen FoxM1. Das Eiweiß gehört zur Gruppe der Transkriptionsfaktoren – diese Proteine steuern die Umsetzung der im Erbgut enthaltenen Informationen. Beim gesunden Menschen steuert FoxM1 das Zellwachstum, indem es die entsprechenden Gene bei Bedarf an- und wieder ausschaltet. Bei Krebszellen ist dieses System jedoch außer Kontrolle geraten – FoxM1 ist permanent aktiv und die bösartigen Zellen vermehren sich ungehindert.

Da FoxM1 für das Wachstum der Tumorzellen verantwortlich ist, stellt das Eiweiß einen Ansatzpunkt für neue Therapien dar. Darüber berichten die Wissenschaftler in der Novemberausgabe der Fachzeitschrift »Clinical Cancer Research«. Es gelang ihnen, das Wachstum von Medulloblastomzellen über FoxM1 medikamentös zu unterdrücken. Zudem blockierten die Forscher FoxM1 nur in Krebszellen – gesunde Zellen wurden nicht beeinträchtigt. »Mit Hilfe dieser Erkenntnisse können wir möglicherweise direkt in die Mechanismen der Tumorentstehung eingreifen und Medulloblastome gezielt zerstören.«, erläutert Schüller.

FoxM1 eignet sich schon jetzt dazu, die Aggressivität eines Medulloblastoms zu bestimmen: Je größer die Menge des Eiweißes in den Krebszellen ist, desto schwerer verläuft die Erkrankung. Die Erkenntnisse spielen auch bei der Wahl der richtigen Therapie eine wichtige Rolle: »Moderne Behandlungskonzepte kombinieren die chirurgische Tumorentfernung mit Chemo- und Strahlentherapien. Diese sind aber teilweise mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Mit Hilfe von FoxM1 als Diagnosehilfe können wir zukünftig die Art der Behandlung individueller an den Patienten anpassen«, so Schüller weiter.

»Ziel der von der Deutschen Krebshilfe geförderten Forschungsprojekte ist es, innovative Strategien zur Bekämpfung von Tumor-Erkrankungen zu entwickeln«, betont Gerd Nettekoven, Hauptgeschäftsführer der Deutschen Krebshilfe. »Dabei ist es besonders wichtig, dass die neu gewonnenen Erkenntnisse rasch aus dem Labor in die klinische Anwendung überführt werden, damit sie schnellstmöglich den Betroffenen zu Gute kommen.«

Hintergrund: Krebsforschung
Die Fortschritte in der Krebsforschung haben dazu beigetragen, neue wirkungsvollere Therapien gegen Krebs zu entwickeln und bestehende Behandlungsansätze weiter zu optimieren. So konnten die Überlebenschancen und die Lebensqualität krebskranker Menschen in den vergangenen Jahren stetig verbessert werden. Diese Erfolge sind im Wesentlichen auch der Deutschen Krebshilfe zu verdanken, denn die gemeinnützige Organisation ist der bedeutendste private Förderer der Krebsforschung in Deutschland. Allein 2010 investierte die Deutsche Krebshilfe über 35 Millionen Euro in die onkologische Forschung. Bei der Forschungsförderung gilt es, im Sinne der optimalen Patientenversorgung viel versprechende Ergebnisse aus der Forschung schnell und effizient in die klinische Prüfung und Anwendung zu bringen.

Publikation: »Expression of FoxM1 Is Required for the Proliferation of Medulloblastoma Cells and Indicates Worse Survival of Patients«, erschienen in „Clinical Cancer Research« (doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1214)

Glioblastom-ähnliche Gewebeveränderung im Gehirn von Mäusen, die zuviel Tlx produzieren (Bildquelle: Deutsches Krebsforschungszentrum, Haikun Liu)

Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum wiesen zum ersten Mal nach, dass bösartige Hirntumoren direkt aus Hirn-Stammzellen entstehen. Das Protein Tlx sorgt im erwachsenen Gehirn dafür, dass aus Gewebe-Stammzellen neue Nervenzellen entstehen. Zuviel Tlx regt bei Mäusen die Bildung bösartiger Hirntumoren aus Hirn-Stammzellen an. Auch beim Glioblastom, dem bösartigsten Hirntumor des Menschen, spielt Tlx eine Rolle. Mit Tlx ist daher erstmalig ein möglicher Angriffspunkt für zielgerichtete Therapien gegen das gefährliche Glioblastom entdeckt.

Die »Wiege« neuer Nervenzellen im erwachsenen Gehirn ist gut bekannt: Es ist die so genannte subventrikulare Zone, eine Gewebeschicht entlang der seitlichen Hirnkammern. Hier sind die neuralen oder Hirn-Stammzellen angesiedelt, die im Bedarfsfall für die Bildung neuer Nervenzellen sorgen. Die subventrikulare Zone gilt lange schon auch als Keimzelle für eine bestimmte Art bösartiger Hirntumoren – die Gliome, deren gefährlichster Vertreter das Glioblastom ist.

Wissenschaftler aus den Abteilungen von Professor Dr. Günther Schütz und Professor Dr. Peter Lichter im Deutschen Krebsforschungszentrum zeigten kürzlich bei Mäusen, dass Hirn-Stammzellen in der subventrikularen Zone durch ein bestimmtes Molekül gekennzeichnet sind: Das Protein Tlx, ein so genannter Transkriptionsfaktor, regt die Aktivität verschiedener Gene an. Beim erwachsenen Tier wird Tlx ausschließlich in Hirn-Stammzellen gebildet. Schalteten die Wissenschaftler Tlx aus, so ließen sich keine Stammzellen im Gehirn mehr nachweisen und die Neubildung junger Nervenzellen versiegte. Das Funktionieren der Stammzellen ist offenbar von der Anwesenheit dieses Proteins abhängig.

In ihrer neuen Studie machten die Teams von Günther Schütz und Peter Lichter gemeinsam mit Professor Dr. Guido Reifenberger, Universität Düsseldorf, nun die Gegenprobe:
Was passiert, wenn die Tlx-Produktion gesteigert wird? Durch einen molekularbiologischen Trick veranlassten die Forscher die Hirn-Stammzellen von Mäusen zur Tlx-Überproduktion. Die Folge war, dass die Zellteilungsaktivität in der subventrikulären Zone anstieg, die Zellen ihre angestammte Umgebung, die so genannte Stammzellnische, verließen und Glioblastom-ähnliche Gewebeveränderungen ausbildeten. Schalteten die Wissenschafter zusätzlich noch das Protein p53 als wichtigste Krebsbremse experimentell aus, so entstanden aus den Krebsvorläufern invasiv wachsende Glioblastome.

Darüber hinaus entdeckten die Wissenschaftler, dass Stammzellen mit gesteigerter Tlx-Produktion die Gefäßneubildung anregen. Dies ermöglicht den Zellen, in weiter entfernte Bereiche des Gehirns einzuwandern und so das typische korallenstockartige Wachstum des Glioblastoms zu erzeugen.

»Wir erkennen Hirn-Stammzellen spezifisch an ihrer Tlx-Produktion. Wenn wir diese ankurbeln, verwandelt sich die Gewebe-Stammzelle in eine Krebs-Stammzelle, aus der bösartige Glioblastome entstehen – daher können wir nun erstmals die Hirn-Stammzellen direkt für die Entstehung von Hirntumor-Stammzellen verantwortlich machen«, erklärt Günther Schütz.

Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass sie auf der Basis dieser Ergebnisse aus der zellbiologischen Grundlagenforschung neue Therapien gegen das gefährliche Glioblastom entwickeln können. Tlx scheint nicht nur im Mäuse-Gehirn eine verhängnisvolle Rolle zu spielen: Im Tumorgewebe von Glioblastom-Patienten entdeckten Lichter und Reifenberger, dass das Tlx-Gen häufig vervielfältigt ist und daher mehr Tlx-Protein gebildet wird. »Offenbar sind auch beim Menschen die Hirntumor-Stammzellen auf Tlx angewiesen. Daher können wir nun versuchen, Therapien zu entwickeln, die sich ganz spezifisch gegen Tlx-produzierende Zellen richten«, beschreibt Schütz die nächsten Schritte. Mit den Mäusen, deren Hirnstammzellen zuviel Tlx produzieren, steht ihm ein ideales Modellsystem für solche Untersuchungen zur Verfügung.

Hai-Kun Liu, Ying Wang, Thorsten Belz, Dagmar Bock, Andrea Takacs, Bernhard Radlwimmer, Sebastian Barbus, Guido Reifenberger, Peter Lichter und Günther Schütz: The nuclear receptor tailless induces long term neural stem cell expansion and brain tumor initiation. Genes & Development, 1. April 2010

Weiter Informationen: DKFZ-Website

Für die Forschung auf diesem Gebiet erhielt jetzt der Leiterin des wissenschaftlichen Labors der Frauenklinik, Privatdozentin Dr. Sabine Kasimir-Bauer, von der Universität Duisburg Essen eine außerplanmäßige Professur. Der Schwerpunkt ihrer Forschungen liegt in der Suche nach sogenannten Tumorstammzellen, das heißt Tumorzellen, die die Fähigkeit zur Selbsterneuerung besitzen. Nur zwischen ein und fünf Prozent der Zellen im Tumor haben diesen Charakter und sind vermutlich für die Metastasenbildung verantwortlich. »Zentrales Anliegen ist es daher, diese Zellen im Blut beziehungsweise im Knochenmark zu identifizieren«, erklärt Prof. Dr. Sabine Kasimir-Bauer und der Direktor der Uni-Frauenklinik ergänzt: »Um so spezifische Therapien genau gegen diese Zellen einsetzen zu können und dadurch eine Streuung des Tumors zu verhindern.«

Schlafende Zellen überleben Chemotherapie

Erste Hinweise, dass solche Zellen im Blut von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs vorhanden und mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind, konnte jetzt Dr. Bahriye Aktas, Oberärztin der Frauenklinik in Zusammenarbeit mit der Inneren Klinik, zeigen. Die Daten wurden jetzt in einer renomierten internationalen Brustkrebszeitschrift veröffentlicht und beim Deutschen Brustkrebskongress als einer der besten Beiträge ausgezeichnet.

Das Forscherteam der Frauenklinik beschäftigt sich bereits seit Jahren mit einzelnen Tumorzellen, die bei Brustkrebs den Tumor frühzeitig verlassen, in das Knochenmark einwandern und dort als ›dormant cells›, so genannte ’schlafende Zellen‹ lange Zeit verbleiben können. Besonders tückisch ist dabei, dass sie bei 15 Prozent der Patienten sogar eine Chemotherapie überleben, auch eine antihormonelle Therapie bleibt gegen diese Zellen oft erfolglos.

Erste gute Erfahrungen hat die Forschungsgruppe der Frauenklinik mit so genannten Bisphosphonaten gemacht, die normalerweise bei Osteoporose eingesetzt werden, weil sie dem Knochenabbau entgegenwirken. Die Studien der Frauenklinik haben gezeigt, dass die Bisphosphonate vermutlich bei einigen Patientinnen die ›dormant cells‹ bei Brustkrebs »verhungern« lassen können.«

Weitere Auszeichnungen der neuen Professorin
Prof. Dr. Kasimir-Bauer erhielt zusammen mit ihrer Kooperationspartnerin aus Tübingen, Frau Prof. Dr. Fehm, den sogenannten »Busenfreund Award 2009″ – einen Preis von Patientinnen der größten Selbsthilfegruppe Brustkrebs in Deutschland für engagierte Brustkrebsforschung.

Von der amerikanischen Gesellschaft für Krebsforschung wurde Sie jetzt zum Vortrag nach Washington eingeladen, um die Forschungsarbeiten der Arbeitsgruppe zu präsentieren.

Nähere Information:
Prof. Rainer Kimmig, Leiter der Uni-Frauklinik, Tel.: 0201/723-2440, rainer.kimmig@uk-essen.de

Prof. Dr. Sabine Kasimir-Bauer, Tel.: 0201/723-2443, sabine.kasimir-bauer@uk-essen.de

Forscher untersuchen molekularen Wirkmechanismus
»Patienten mit bösartigen Hirntumoren haben trotz der stetig intensivierten Therapien weiterhin eine schlechte Prognose«, so die Leiterin des Forschungsprojekts Dr. Claudia Friesen. Sie arbeitet im Team von Professor Dr. Erich Miltner, Ärztlicher Direktor des Instituts für Rechtsmedizin am Universitätsklinikum Ulm.

Hirntumoren werden derzeit in erster Linie operativ entfernt und bestrahlt. Ärzte setzen aber auch Chemotherapien gegen diese Krebsform ein. Zu Beginn der Behandlung sprechen die Patienten meist gut auf die Medikamente an. Allerdings treten nach einiger Zeit oft Resistenzen gegenüber dem Wirkstoff auf: Der Tumor wächst weiter und kann nicht mehr bekämpft werden. Zusätzlich leiden diese Patienten sehr stark unter den Nebenwirkungen der hochdosierten Chemotherapeutika.

Erste Hinweise auf einen neuen Therapieansatz gegen Hirntumoren erhielt das Team von Friesen aus der Leukämieforschung: Methadon, ein Opioid, das bei Heroinabhängigen gegen Entzugserscheinungen eingesetzt wird, wirkt schädigend auf bösartig veränderte Blutzellen.

»Entscheidend ist, dass gesunde Blutzellen durch Opioide nicht zerstört werden«, erläutert Friesen die Vorteile der Therapie.

Als Opioide bezeichnet man eine Gruppe unterschiedlichster Wirkstoffe, die an verschiedenen Stellen im Körper die Schmerzwahrnehmung unterdrücken. Deshalb werden sie normalerweise in der Schmerztherapie und der Anästhesie eingesetzt.

»Opioide wie Methadon sind in der Lage, auch Hirntumoren zu zerstören«, berichtet Friesen. Erste Ergebnisse zeigen, dass insbesondere eine gleichzeitige Gabe von Methadon und einem Chemotherapeutikum sehr erfolgversprechend sein könnte.

Einerseits wird so der programmierte Selbstmord der Tumorzellen ausgelöst, ohne gesunde Zellen anzugreifen. Andererseits macht Methadon Tumorzellen, die gegen Chemotherapie und Bestrahlung resistent geworden sind, wieder für die Behandlung empfindlich.

Ziel des Forschungsprojekts in Ulm ist es, bessere und wirkungsvollere Therapien gegen Hirntumoren zu entwickeln. Neben Methadon testen die Forscher weitere Opioide auf ihre Wirksamkeit. Darüber hinaus sollen ihre Arbeiten mehr Aufschluss darüber geben, wie Opioide Resistenzen gegen eine Chemotherapie überwinden können.

Dr. Claudia Friesen und ihre Mitarbeiter wollen anschließend in einer klinischen Studie untersuchen, welche Opioide sich besonders gut für die Krebstherapie eignen und welche biologischen Mechanismen für die Wirkung verantwortlich sind. Geplant ist zudem eine Studie mit Hirntumor-Patienten, in der insbesondere die genaue Dosierung und die Verträglichkeit überprüft werden soll.

Info: Hirntumoren
In Deutschland erkranken jährlich etwa 5.500 Menschen neu an einem bösartigen Hirntumor. Am häufigsten tritt diese Krebserkrankung bei Menschen über 60 Jahren auf. Ein weiterer Altersgipfel liegt im Kindesalter. Ursachen für die Entstehung sind nicht bekannt. Operation und anschließende Bestrahlung sind die wichtigsten Behandlungsformen. Auch der Einsatz von Chemotherapeutika ist möglich. Hirntumoren gehen von der Gehirnsubstanz selbst aus, von den Hirnhäuten, den Hirnnerven oder der Hirnanhangdrüse. Von den Hirntumoren müssen die Gehirn-Metastasen unterschieden werden, die sich als Tochtergeschwülste von Krebserkrankungen anderer Organe in das Gehirn absiedeln.
Der blaue Ratgeber »Gehirntumoren« kann kostenlos bei der Deutschen Krebshilfe, Postfach 1467, 53004 Bonn, bestellt werden. Der Ratgeber steht zudem im Internet unter www.krebshilfe.de auch als PDF-Datei bereit.

Mehr Informationen: Unilklinilum Ulm

Wissenschaftler der Universität Erlangen-Nürnberg sind in der Erforschung von hirneigenen Tumoren einen entscheidenden Schritt vorangekommen: Die Neuroonkologische Arbeitsgruppe (Ansprechpartner: Dr. Ilker Eyüpoglu) der Neurochirurgischen Klinik (Direktor: Prof. Dr. Michael Buchfelder) hat jetzt auf molekularer Ebene eine Ursache für Ödeme bei malignen Gliomen identifiziert.
Flüssigkeitsansammlungen in intaktem Körpergewebe, die von benachbarten, krankhaften Gewebeveränderungen verursacht sind, werden als perifokale Ödeme bezeichnet.
Problematisch werden sie vor allem bei Hirntumoren. Dadurch kommt es unter anderem zu neurologischen Ausfällen.

Wie die Erlanger Forscher in der international renommierten Fachzeitschrift »Nature Medicine« berichten, geben hirneigene Tumoren (Gliome) große Mengen des Neurotransmitters Glutamat ab. Dies führt zum Verlust von Nervenzellen im umliegenden Hirngewebe und reduziert die Überlebenszeit und die Lebensqualität des Patienten deutlich. Darüber hinaus ist die Ursache des Hirnödems bei hirneigenen Tumoren auf die Dysbalance an übermäßigem Glutamat zurückzuführen.

Auf das Überleben des Patienten haben diese Untersuchungen zunächst keinen unmittelbaren Einfluss; jedoch schaffen die Ergebnisse besseren Einblick in die Biologie dieses Tumors. Bis heute haben die therapeutischen Konzepte der letzten 40 Jahren keine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit oder gar Heilung gebracht. Das neue molekulare Verständnis eröffnet jedoch prinzipiell in den nächsten Jahren eine neue und eventuell effektivere therapeutische Option.

Das Projekt entstand in Zusammenarbeit mit der Neuroradiologischen Abteilung der Universität Erlangen-Nürnberg, dem Institut für Humangenetik in Köln und dem Institut für Hirnforschung in Zürich (Ansprechpartner: Priv.-Doz. Dr. N.E. Savaskan) und wurde von der Wilhelm Sander-Stiftung mit Sitz in München unterstützt.

Weitere Informationen:
Dr. Ilker Eyüpoglu
Tel.: 09131/85-34368
ilker.eyupoglu@uk-erlangen.de