Dresden -Immunologen am DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien der TU Dresden finden eine Vorläuferpopulation von Immunzellen, die Typ-1-Diabetes in die Schranken weisen könnte. Diese Immunzellen können die Zerstörung der Insulin-produzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse durch das eigene Immunsystem unterdrücken. Diese Ergebnisse bieten neue Ansätze für Therapien von Typ-1-Diabetes.

Unser Immunsystem zerstört Krankheitserreger oder fehlerhaft gewordene körpereigene Zellen und schützt uns so vor Krankheiten wie Infektionen oder Krebs. Wendet sich unser Immunsystem allerdings gegen körpereigene gesunde Zellen, können Autoimmunerkrankungen, wie Typ-1-Diabetes, entstehen. Immunzellen, die solche zerstörerischen Zellen des Immunsystems hemmen können, sind regulatorische T-Zellen (Treg), die hierfür das Protein (Eiweißmolekül) Foxp3 benötigen. Bisher wurde angenommen, dass Treg-Zellen ausschließlich in einem bestimmten lymphatischen Organ, dem Thymus, entstehen. Der Thymus bildet sich jedoch während der Alterung des Organismus stetig zurück, so dass immer weniger neue Treg-Zellen gebildet werden können. Dr. Karsten Kretschmer und sein Team von Wissenschaftlern am DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien der TU Dresden (CRTD) haben nun eine Vorläuferpopulation von Treg-Zellen außerhalb des Thymus entdeckt, welche nach ihrer Reifung die Fähigkeit ausprägen, zerstörerische Zellen des Immunsystems zu hemmen. Die Wissenschaftler präsentieren diese überraschenden Ergebnisse in der aktuellen Ausgabe des »Journal of Experimental Medicine« (Schallenberg et al.).

Die Schlüsselrolle von Treg-Zellen bei der Unterdrückung unerwünschter Immunreaktionen wird dadurch veranschaulicht, dass Menschen mit einem genetisch bedingten Mangel an Treg-Zellen bereits im frühen Kindesalter eine Vielzahl äußerst schwerer Autoimmunerkrankungen entwickeln. Daher gilt eine Erhöhung der Anzahl von Treg-Zellen als vielversprechender neuer Ansatz zur Vorbeugung und Behandlung bisher unheilbarer Autoimmunerkrankungen. Hierfür ist jedoch ein genaues Verständnis der Entstehung von Treg-Zellen unerlässlich. „Die neu entdeckten Vorläuferzellen außerhalb des Thymus sind in hoher Anzahl in Lymphknoten zu finden und tragen maßgeblich zur Gesamtpopulation von Treg-Zellen im gesunden Organismus bei, und zwar unabhängig vom Alter“, so Kretschmer. Die Charakterisierung der Treg-Vorläuferzellen während der Studie ergab auch unerwartete Einblicke in die Signalwege, welche die Bildung von Treg-Zellen steuern. Diese Erkenntnisse können helfen, in Zukunft die Bildung von reifen Treg-Zellen aus Vorläuferzellen zielgerichtet zu unterstützen und somit Autoimmunerkrankungen zu heilen.

Bereits in früheren Studien ist es Dr. Kretschmer bei Mäusen gelungen, herkömmliche T-Zellen außerhalb des Thymus in rettende Treg-Zellen umzuwandeln. Karsten Kretschmer: »Dies gelang durch zielgerichtete Lieferung von Modell-Antigenen an Dendritische Zellen – weitere Zellen des Immunsystems. Diese wiederum veranlassen herkömmliche T-Zellen dazu, Foxp3 zu bilden und sich dadurch in Treg-Zellen umwandeln«. Unklar blieb jedoch, ob dieser Trick zur Erhöhung der Anzahl von Treg-Zellen allgemein anwendbar ist oder aber auf das damals verwendete experimentelle Modellsystem beschränkt ist. Die aktuelle Studie konnte nun zeigen, dass die so künstlich hergestellten Treg-Zellen mit jenen Treg-Zellen übereinstimmen, die sich aus der neuen Vorläuferpopulation in unbehandelten Mäusen entwickeln.

Eine weitere soeben veröffentlichte Studie der Forschungsgruppe (Petzold, Riewald et.al.) knüpft an diese Erkenntnisse an und untersuchte die Rolle von Treg-Zellen, die außerhalb des Thymus entstehen, bei der Vorbeugung von Typ-1 Diabetes. Typ-1-Diabetes, auch als jugendlicher Diabetes bezeichnet, entsteht, wenn das körpereigene Immunsystem die Insulin-produzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse angreift und sie zerstört. Ohne den Botenstoff Insulin kann der Körper den Zucker aus dem Blut nicht mehr aufnehmen und in Energie umwandeln. Betazellen werden vor allem von herkömmlichen T-Zellen angegriffen, wobei Insulin selbst ein Hauptangriffspunkt ist. Die Ergebnisse der zweiten Studie deuten darauf hin, dass die Strategie der zielgerichteten Lieferung von Insulin an Dendritische Zellen dazu geeignet ist, konventionelle T-Zellen in Treg-Zellen umzuwandeln, die wiederum die Zerstörung der Betazellen unterdrücken.

In zukünftigen Studien möchte Dr. Kretschmer untersuchen, inwiefern diese ermutigenden Ergebnisse bei der Vorbeugung von Typ-1-Diabetes auf andere Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthritis übertragen werden können.

Sonja Schallenberg, Pei-Yun Tsai, Julia Riewaldt , and Karsten Kretschmer »Identification of an immediate Foxp3- precursor population to Foxp3+ regulatory T cells in peripheral lymphoid organs of nonmanipulated mice.« The Journal of Experimental Medicine. Epub Jun 28 2010. PMID: 20584884.

Cathleen Petzold, Julia Riewaldt, Tina Koenig, Sonja Schallenberg, and Karsten Kretschmer »Dendritic cell-targeted pancreatic beta cell antigen in NOD mice leads to conversion of self-reactive CD4+ T cells into regulatory T cells and immunotolerance«. The Review of Diabetes Studies. 2010. 7:45-59.

Weitere Informationen:
http://www.crt-dresden.de DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien Dresden

Dr. Karsten Kretschmer, Forschungsgruppenleiter am CRTD
Tel.: 0351 485 6442, E-Mail: karsten.kretschmer@crt-dresden.de

Der Forschungspreis der Walter Schulz Stiftung ging an Dr. Hendrik Poeck vom Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München verliehen. Dr. Poeck ist dort als Assistenzarzt und Post-Doktorand an der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik für Hämatologie und Internistische Onkologie tätig. Er erhält den Preis für seine Forschungsarbeiten zur Rolle von verschiedenen körpereigenen Abwehrsystemen im Kampf gegen Infektionen und Tumorzellen. Die Stiftung zeichnet alle zwei Jahre herausragende Forschung auf dem Gebiet der Tumorbiologie und Tumorimmunologie aus. Der Forschungspreis ist mit 25.000 Euro die höchstdotierte Auszeichnung für Krebsforschung in Deutschland.
Der wissenschaftliche Beirat der Stiftung nominierte Dr. Poeck nach der Auswertung von zahlreichen Bewerbungen für seine beiden in den Fachzeitschriften Nature und Nature Immunology veröffentlichten Arbeiten »Zur Rolle von RIG-I und NLRP3 in der Aktivierung des Inflammasomes durch Viren und Pilze«.

Die Arbeiten beschreiben die kontinuierliche Bedrohung des Menschen durch Pilze und Viren. Das körpereigene Immunsystem kann diese Eindringlinge nur abwehren, wenn es diese als fremd identifizieren kann. Viren benutzen aber den Stoffwechsel des Wirtsorganismus, um sich zu vermehren. Daher sind charakteristische Proteine, Zucker oder Fette, die häufig als Erkennungsmuster für Bakterien, Pilze oder Parasiten dienen, bei Virusinfektionen nicht verfügbar. Doch anhand von viralen Nukleinsäuren kann eine Virusinfektion erkannt werden. Dafür sorgen zelleigene Sensoren, die fremdes genetisches Material identifizieren. Einer davon ist das so genannte RIG-I. Wenn RIG-I auf Viren-Erbgut (virale RNA) stößt, sorgt es dafür, dass über die Ausschüttung von Interferon die befallenen Zellen angegriffen und vernichtet werden.

Gemeinsam mit seinen Kollegen lieferte Dr. Poeck einen wichtigen Beitrag zur Fremderkennung von RNA-Viren und konnte erstmals zeigen, dass die Nukleinsäure RIG-I im Falle einer Virusinfektion die Produktion eines zentralen Entzündungsbotenstoffs ankurbelt, des Interleukin-1. Die Identifikation dieses neuen Signalweges liefert eine mögliche Erklärung, wie bestimmte RNA-Viren Entzündungen und Fieber auslösen können.

Weiterhin wies Dr. Poeck erstmals eine unerwartete Rolle des zellulären Proteins NLRP3 bei der Bekämpfung von Pilzen wie Candida albicans nach. Infektionen mit Candida albicans können zu lebensbedrohlichen Infektionen bei Menschen mit unterdrücktem Immunsystem führen. Dazu zählen insbesondere Patienten mit Tumor- oder AIDS-Erkrankungen.

Diese neuen Erkenntnisse sind in zweierlei Hinsicht wichtig im Kampf gegen Krebs: Zum einen können sie helfen, genetische Risikofaktoren zu identifizieren, die es auszuschalten gilt. Zum anderen könnten sie dazu beitragen, Tumorpatienten besser vor Infektionen zu schützen.

Dr. Poeck erhielt bereits während seines Studiums Stipendien der Bayer-Stiftung, der Carl-Duisberg-Stiftung und ein Harvard-Stipendium der LMU. Nach seinem Medizinstudium in München, im spanischen Salamanca und an der Universität Harvard (USA) war er von 2005 bis 2008 Assistenzarzt und Post-Doktorand in der Arbeitsgruppe »Therapeutische Oligonukleotide« von Prof. Dr. Gunther Hartmann in der Abteilung für Klinische Pharmakologie, LMU (Prof. Dr. Stefan Endres). Seit 2008 ist er in der III. Medizinische Klinik und Poliklinik für Hämatologie und Internistische Onkologie (Direktor: Prof. Dr. Christian Peschel) am Klinikum rechts der Isar als Assistenzarzt tätig und arbeitet als Post-Doktorand in der Forschungsgruppe von Privatdozent Dr. Jürgen Ruland. Für seine Arbeiten zur Rolle von RIG-I in der Tumortherapie wurde er bereits mit dem Vincenz-Czerny-Preis 2009 der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie ausgezeichnet.

Die ausgezeichneten Arbeiten wurden im Labor von Privatdozent Dr. Jürgen Ruland in der III. Medizinischen Klinik des Klinikums rechts der Isar durchgeführt. Die Arbeit zu RIG-I erfolgte in enger Kooperation mit Wissenschaftlern der Universität Bonn vom Institut für Klinische Chemie und Pharmakologie (Prof. Dr. Veit Hornung und Prof. Dr. Gunther Hartmann).

1. Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production (Poeck H*, Bscheider M*, Gross O* et al. Nature Immunology, Januar 2010)

2. Syk kinase signalling couples to the Nlrp3 inflammasome for anti-fungal host defence (Gross O*, Poeck H* et al. Nature, Mai 2009).

Website der Walter Schulz Stiftung:

http://www.walter-schulz-stiftung.de

Das Immunsystem schützt unseren Körper vor Krankheitserregern. Es bildet sich aus Stammzellen der Leber während der Fötalentwicklung und dem Knochenmark nach der Geburt. Bisher gingen Forscher davon aus, dass die Entwicklung verschiedener Immunzellen nach der Geburt bereits abgeschlossen sei. Zellen, die die fötale Leber beziehungsweise das kindliche Knochenmark nicht gebildet hat, fehlen dem Körper sein ganzes Leben lang.

Forscher des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) haben dies jetzt widerlegt: Ihnen gelingt es auch in erwachsenen Mäusen, die verschiedensten Immunzellen zu erzeugen, wann immer sie möchten. Ihre Ergebnisse haben die Forscher jetzt in der aktuellen Ausgabe des Wissenschaftsmagazins »Blood« veröffentlicht.

Das Immunsystem besteht aus einer Vielzahl verschiedener Zelltypen. Die Hauptaufgabe der B-Zellen ist es, sogenannte Antikörper zu produzieren. Diese Antikörper erkennen eingedrungene Krankheitserreger und binden an sie. Damit neutralisieren sie sie oder markieren sie für Fresszellen. Zwei Gruppen von B-Zellen befinden sich im Körper: B1- und B2-Zellen. Während B1-Zellen bereits von der Leber des Fötus gebildet werden, entstehen B2-Zellen erst nach der Geburt aus Zellen des Knochenmarks. Auch in ihren Aufgaben unterscheiden sich beide B-Zellarten. B1-Zellen gehören zur ersten Verteidigungslinie des Körpers. Sie waren vermutlich schon früh in der Evolution vorhanden und bilden Antikörper, die vor allem an allgemeine Oberflächenstrukturen von Bakterien binden. B2-Zellen hingegen produzieren gut abgestimmte Antikörper gegen die unterschiedlichsten Strukturen. Sie werden zum Beispiel bei Impfungen angesprochen und schützen uns dadurch ganz speziell gegen einen bestimmten Erreger.

Bisher gingen Forscher davon aus, dass nach der Geburt keine neuen B1-Zellen mehr entstehen. Stattdessen nahmen sie an, dass die vorhandenen Zellen eine lange Lebensdauer besitzen und sich durch gelegentliche Zellteilung selbst erneuern. Dies konnten die HZI-Forscher nun widerlegen. Damit gelang ihnen ein entscheidender Fortschritt im Verständnis der Entwicklung des Immunsystems und seiner Flexibilität.

Die Wissenschaftler der HZI-Arbeitsgruppe »Molekulare Immunologie« veränderten dafür das Erbgut von Mäusen. In diesen Mäusen ist eines der Gene, das die Entwicklung des Immunsystems startet, blockiert – die genetisch veränderten Tiere werden ohne Immunzellen geboren. Erst wenn die Tiere eine chemische Substanz erhalten, wird das Gen angeschaltet und die Mäuse beginnen, Immunzellen zu bilden. Die Forscher konnten zeigten, dass dies unabhängig von ihrem Alter geschieht: Auch in alten Mäusen fanden die Forscher dann neue B1-Zellen.

»Damit konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass diese Immunzellen nicht nur im Fötus entstehen, sondern auch im erwachsenen Tier«, sagt Sandra Düber, Mitarbeiterin der Arbeitsgruppe am HZI, die die rekombinanten Mäuse generiert hat. Mit diesen speziellen Mäusen können die Wissenschaftler verschiedene Eigenschaften des Immunsystems nun besser verstehen und es leichter erforschen.

Die Forscher können es für alle Arten von Immunzellen anwenden. »Wir werden es nutzen, um zum Beispiel Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose oder Diabetes zu untersuchen«, sagt Siegfried Weiß, Leiter der Arbeitsgruppe. »Da wir jetzt das Immunsystem während seiner Entstehung von außen beeinflussen können, ist es möglich zu untersuchen, warum sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper richtet und den Organismus krank macht.« Dies sei entscheidend, um solche fehlgeleiteten Immunantworten auch beim Menschen überhaupt zu verstehen und schließlich zu verhindern oder zu therapieren.

Originalartikel: Induction of B-cell development in adult mice reveals the ability of bone marrow to produce B-1a cells. Düber S, Hafner M, Krey M, Lienenklaus S, Roy B, Hobeika E, Reth M, Buch T, Waisman A, Kretschmer K, and Siegfried Weiß. Blood, 3 December 2009, Vol. 114, No. 24, pp. 4960-4967.

Mit kombinierten Chemoimmuntherapien konnten in den USA bereits Menschen mit fortgeschrittenem Hautkrebs erfolgreich behandelt werden. Dies erfolgte jedoch im Rahmen von sehr aufwändigen und teueren wissenschaftlichen Studien. Diese sind derzeit weltweit nur an ganz wenigen Zentren möglich. Die Bonner Wissenschaftler haben nun eine neue Form von Chemoimmuntherapie entwickelt. Sie kombinierten dazu drei verschiedene Ansätze: Zunächst unterzogen sie die krebskranken Mäuse einer Chemotherapie. Im Anschluss spritzten sie den Tieren Killerzellen des Immunsystems in die Blutbahn, die Hautkrebszellen spezifisch erkennen können. Zusätzlich injizierten die Forscher künstlich hergestelltes Viren-Erbgut, um die natürliche Immunabwehr in Alarmbereitschaft zu versetzen. Alle Komponenten waren für den Erfolg der Therapie notwendig.

»Um erfolgreiche Kombinationstherapien zu finden, braucht man vor allem neue experimentelle Modelle, die die Situation beim Menschen simulieren«, erklärt der Bonner Hautkrebsforscher Professor Dr. Thomas Tüting.

Hierzu haben die Bonner Forscher einen besonderen genetisch veränderten Mausstamm verwandt. Diese Tiere bekommen Melanome, die in ihrer Entstehung und Morphologie den menschlichen Tumoren verblüffend ähnlich sind. Bei der Behandlung waren alleinige Chemo- oder Immuntherapien weitgehend unwirksam. Durch ihre Dreierstrategie konnten die Forscher jedoch sowohl die Primär-Tumoren in der Haut als auch die Metastasen gezielt zerstören.

Tumor in die Zange genommen

strong>Ein Schlüssel zum Erfolg war die Nutzung eines uralten körpereigenen Abwehrsystems: Normalerweise macht unser Immunsystem Krebszellen den Garaus. In vielen Fällen erkennt es jedoch die entarteten Tumorzellen nicht als Feind. Durch den Einsatz von künstlicher Erbsubstanz lassen sich diese Tumoren gewissermaßen enttarnen.

»Wir nutzen dabei einen Abwehrmechanismus unseres Körpers gegen Viren«, sagt Professor Dr. Gunther Hartmann, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie. »Unsere Zellen erkennen das Erbgut von Viren mit Hilfe spezifischer Rezeptoren. Dies führt zur Aktivierung der körpereigenen Abwehr. Mit neuen Designer-Molekülen können wir diese Rezeptoren sowohl in Immunzellen als auch direkt in Tumorzellen gezielt stimulieren. Dieses neue Therapieprinzip nimmt Tumorzellen in die Zange und treibt sie in den Selbstmord.«

Gefährlichster Hauttumor

Der schwarze Hautkrebs, fachsprachlich auch »malignes Melanom« genannt, bildet sehr schnell Tochtergeschwülste (Metastasen) in Lymphknoten und inneren Organen. Daher gilt er als der bösartigste Hauttumor. Lässt er sich chirurgisch entfernen, ist eine Heilung möglich. Im fortgeschrittenen Stadium versagen jedoch etablierte Behandlungsmethoden wie die Chemo- und Strahlentherapie. In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler weltweit untersucht, wie das Immunsystem zur Bekämpfung von Hautkrebszellen aktiviert werden kann. »Unsere Experimente in einem dem Menschen ähnlichen Tiermodell könnten uns helfen, diese neuen Therapieformen besser zu verstehen und zu vereinfachen«, meint Professor Tüting.

Die klinische Entwicklung ist mit enormen Kosten verbunden und wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen.

Kontakt:
Professor Dr. Thomas Tüting
Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Bonn
Telefon: 0228/287-19257
E-Mail: Thomas.Tueting@ukb.uni-bonn.de

Professor Dr. Gunther Hartmann
Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie,
Universitätsklinikum Bonn
Telefon: 0228/287-16080
E-Mail: gunther.hartmann@ukb.uni-bonn.de

Bisher werden Autoimmunkrankheiten mit Medikamenten behandelt, die das gesamte Immunsystem blockieren und so den Körper extrem anfällig machen für Infektionen aller Art. Ein Konstanzer Forscherteam um den Immunologen Prof. Marcus Groettrup hat jetzt eine Behandlungsmethode entwickelt, die das Immunsystem nur in Teilen drosselt und somit deutlich besser verträglich ist.
Funktioniert das Immunsystem einwandfrei, zeigt es Viren die rote Karte und der Körper startet die Immunabwehr. Liegt eine Autoimmunkrankheit vor – zu den häufigsten gehören rheumatoide Arthritis, Typ-1 Diabetes mellitus, Multiple Sklerose und Morbus Crohn, eine entzündliche Dickdarmerkrankung – ist das Immunsystem gestört. Es wird hyperaktiv und greift körpereigene, gesunde Zellen an. Schwere Entzündungen sind die Folge. Menschen, die unter einer Autoimmunkrankheit leiden, müssen ein Leben lang so genannte Immunsupressiva einnehmen. Sie drosseln das Immunsystem, treten radikal auf die Bremse: »Gut gegen die Autoimmunkrankheiten, insgesamt häufig problematisch für den Patienten. Denn wenn unser Immunsystem komplett auf Sparflamme gefahren wird, dann kann es auch gegen andere Eindringlinge nicht mehr richtig wirksam sein«, so der Immunologe Prof. Marcus Groettrup.

Feinste Dosierung möglich

An der Universität Konstanz hat er gemeinsam mit seinem fünfköpfigen Team bahnbrechende neue Forschungserkenntnisse gewonnen, die der Schlüssel zu einer maßgeschneiderten Dämpfung des Immunsystems sind. »Das wäre nicht mehr das Alles-oder-Nichts-Prinzip. Eine feinste Dosierung und damit wesentlich bessere Verträglichkeit für die Betroffenen wäre möglich«, erklärt Prof. Groettrup.

Doch wie genau funktioniert nun das verbesserte Wirkprinzip, von Prof. Groettrup? Die Hauptrolle dabei spielen das so genannte Immunproteasom sowie ein Wirkstoff, der eigentlich für die Behandlung von Leukämie entwickelt wurde: PR-957. Das Immunproteasom ist ein Enzymkomplex mit drei Untereinheiten, der zentral für die Immunabwehr ist. Bei einer Infektion fragmentiert es die bakteriellen und viralen Proteine, die eine Zelle befallen haben, und transportiert die Proteintrümmer an die Zelloberfläche. Dort wird die Zelle von den T-Lymphozyten, einer hoch spezialisierten Untergruppe der weißen Blutkörperchen, als infiziert erkannt und abgetötet. Groettrup und sein Team haben im Knock-out-Maus-Experiment getestet, was passiert, wenn man die Untereinheiten des Immunproteasoms ausschaltet, um Autoimmunprozesse zu stoppen. Die Ergebnisse waren erstaunlich. »Diese Mäuse haben zwar eine reduzierte Immunantwort. Aber insgesamt waren die Auswirkungen bei weitem nicht so drastisch, wie wir vermutet hatten«, erklärt Groettrup. Ganz verblüffend war aber, was mit den T-Lymphozyten passierte, die bei einer Autoimmunerkrankung außer Kontrolle geraten und die entzündlichen Reaktionen hervorrufen: Ohne die Immunproteasom-Untereinheiten verschwanden sie einfach. Ein wichtiger Hinweis darauf, dass die Inhibition – also Blockierung – des Immunproteasoms entzündliche Reaktionen dämpfen kann.

Erfolgreiche Versuche am Mausmodell

Zu diesem Zeitpunkt kam eine ausgesprochen fruchtbare Zusammenarbeit mit dem Unternehmen Proteolix aus San Franzisco zustande, das auf die Publikationen des Konstanzer Forscherteams zur Funktion des Immunproteasoms aufmerksam wurde. Proteolix hat den Inhibitor PR-957 entwickelt, der eine der drei Immunproteasom-Untereinheiten ausschaltet und eigentlich für die Behandlung von Leukämie entwickelt wurde.

Im Rahmen der Kooperation Konstanz – Franzisco wurde PR-957 versuchsweise zur Behandlung von Mäusen mit rheumatoider Arthritis eingesetzt. Das vielversprechende Ergebnis: kein Fortschreiten der Krankheit, aber ein Immunsystem, das sich erstaunlich gut gegen andere Viren, mit denen die Tiere infiziert wurden, zur Wehr setzt. Zudem zeigten die Tiere keine erkennbaren Nebenwirkungen. Die Wissenschaftler ließen nicht locker. Sie testeten die Wirkstoffe im Mausmodell auch gegen Typ-1 Diabetes mellitus. Wieder ein wissenschaftlicher Volltreffer. Die Mäuse erkrankten nicht mehr an der Zuckerkrankheit.

Was passiert im Tierkörper? »Die T-Lymphozyten, die bei dieser Erkrankung die Zellen in der Bauchspeicheldrüse schädigen, die das lebenswichtige Insulin produzieren, werden in Schach gehalten«, erklärt Groettrup, dessen Team bereits die nächsten Tests im Bezug auf weitere Autoimmunkrankheiten wie Multiple Sklerose und Morbus Crohn plant. »Gerade hier können wir eine Menge für die Patienten erreichen, wenn es uns gelingt, diese chronischen Krankheiten gleich zu Beginn zu dämpfen und neue Schübe zu verhindern.«

Eine wirksame und gut verträgliche Therapie

Groettrup weiß: Sein Team ist auf dem richtigen Weg. Fünf Jahre Forschungsarbeit haben sich gelohnt. Sie ebnet den Weg zu einer gut verträglichen und wirksamen autoimmunen Therapie, die gezielt die entzündungsfördernden Mechanismen absenkt, ohne das gesamte System lahmzulegen. Das präklinische Modell steht und wird jetzt in der renommierten Zeitschrift Nature Medicine, dem meistzitierten biomedizinischen Fachorgan und Türöffner zu Pharmaunternehmen und Investoren, publiziert. Die Vorbereitungen zur Erprobung am Menschen laufen. »Wenn die Wirksamkeit von PR-957 beim Menschen so gut ist wie in den getesteten klinischen Modellen und auch die Nebenwirkungen so gering sind wie bei Mäusen, wäre das eine Revolution für den Behandlungserfolg«, ist Prof. Groettrup sicher.

Kontakt:
Prof. Dr. Marcus Groettrup
Universität Konstanz
Lehrstuhl für Immunologie
Universitätsstrasse 10
78457 Konstanz
Tel.: 0049 7531 882130
E-Mail: Marcus.Groettrup@uni-konstanz.de
Weitere Informationen:
Homepage Nature Medicine:

Die T-Zellen des Immunsystems sind entscheidend an der Bekämpfung von Viren und Bakterien beteiligt. Sie reagieren allerdings nur auf fremde Proteinschnipsel, die ihnen an der Oberfläche von Immunzellen präsentiert werden. Wichtig ist dabei, dass sie keine körpereigenen Strukturen angreifen. Wie ein Team von LMU-Immunologen unter der Leitung von Professor Ludger Klein nun im Mausmodell zeigen konnte, wird für das entsprechende Training der T-Zellen ein aus anderem Zusammenhang bekannter Mechanismus ausgeliehen: Bei der Autophagie werden Zellbestandteile zerlegt und recycelt, etwa um dem Körper Energie zuzuführen.

Die neuen Arbeiten deuten darauf hin, dass dieser Mechanismus in der Thymusdrüse, einer Art »T-Zell-Schule«, zweckentfremdet wird, um die dadurch entstehenden Zellbruchstücke für heranreifende T-Zellen sichtbar zu machen. So wird den T-Zellen ein immunologisches Spiegelbild aller Proteine des Organismus präsentiert. T-Zellen, die auf diese Strukturen reagieren, werden vernichtet, bevor sie die Blutzirkulation erreichen – und ein Angriff auf körpereigene Proteine wird verhindert.

»Das Immunsystem der Mäuse, bei denen wir die Autophagie im Thymus gezielt unterbunden haben, ist regelrecht entgleist«, sagt Klein. Die T-Zellen der Tiere wanderten in einzelne Organe und griffen diese an. Schwere Darmentzündungen und massive Schäden an der Leber, Lunge, Haut und dem Uterus waren die Folge.
»Entsprechende Autoimmunerkrankungen treten auch beim Menschen auf«, erklärt Klein. »Wir können nun neue Arbeitshypothesen zur Entstehung dieser Leiden formulieren.« (Nature, 13.8.2008)

Alte und fehlgefaltete Proteine werden durch die sogenannte Autophagie (»sich selbst essen«) recycelt. Bei Nährstoffmangel wird dieser Prozess angeschaltet, um Zellstrukturen zu zerhäckseln und dadurch dem Körper Brennstoffe zur Energiegewinnung zu liefern. Ansonsten kommen die Zellen des Körpers nach vorherrschender Meinung aber nur selten in die Verlegenheit, ihre eigenen Bestandteile abzubauen.

Nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie aber erfüllt die Autophagie tatsächlich noch eine weitere und außerordentlich wichtige Funktion: Sie schützt uns vor unserem eigenen Immunsystem. Wie das Team um Klein zeigen konnte, kapern die Epithelzellen der Thymusdrüse diesen Mechanismus, um heranreifenden T-Zellen mit Hilfe der Bruchstücke alle Proteine des Körpers zu präsentieren. Dann können T-Zellen in den Zelltod geschickt werden, die nicht auf Viren und Bakterien, sondern auf körpereigene Strukturen reagieren.

Diese Untersuchung wurde im Tiermodell durchgeführt. Doch gibt es bereits erste Hinweise, dass dieselben Mechanismen auch im Menschen wirksam sind. So wurde vor kurzem in zwei unabhängigen Studien gezeigt, dass eine genetische Verbindung zwischen einer Autophagie-Komponente und der entzündlichen Darmerkrankung Morbus Crohn besteht – einem Autoimmunleiden. Der molekulare Zusammenhang ist allerdings noch nicht geklärt. Ausgangspunkt der unter Kleins Federführung entstandenen Studie, die bereits am Institut für Molekulare Pathologie in Wien begonnen wurde, waren Ergebnisse eines Kooperationspartners, Professor Noboru Mizushima, von der Tokyo Medical and Dental University. Er hatte gezeigt, dass in den Epithelzellen des Thymus als einzigem Gewebetyp des Körpers auch ohne Hunger – also ohne erhöhten Energiebedarf – eine konstant hohe Rate von Autophagie nachweisbar ist.

»Wir wissen bereits seit fast zehn Jahren, dass eben diese Zellen bei der Entschärfung autoreaktiver T-Zellen, die also körpereigene Strukturen angreifen würden, wichtig sind«, berichtet Klein. »Damals entdeckten wir mit Kollegen in Heidelberg, dass die thymischen Epithelzellen durch einen immer noch rätselhaften Mechanismus in der Lage sind, praktisch jedes Protein des Körpers zu produzieren. Unklar war jedoch, wie es ihnen gelingt, die für die Erziehung von T-Zellen wichtigen Proteinschnipsel, sogenannte Epitope, auf ihrer Oberfläche zu präsentieren.« Denn T-Zellen reagieren nicht auf freischwimmende Fremdkörper in den Körperflüssigkeiten, sondern erkennen mit Hilfe ihres T-Zell-Rezeptors nur in sogenannte MHC II-Moleküle eingebettete Proteinbruchstücke.
»Erstaunlicherweise bekommt praktisch jede unserer Millionen von T-Zellen im Thymus per Zufallsprinzip einen anderen T-Zell-Rezeptor, so dass das Immunsystem fast jeden Krankheitserreger erkennen kann«, erklärt Klein. »Allerdings entstehen so auch Rezeptoren, die auf körpereigene Proteinbruchstücke reagieren würden.« Diese dürfen den Thymus nicht verlassen, da sonst Autoimmunkrankheiten wie Typ 1 Diabetes, Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthritis entstehen können. Sie müssen frühzeitig getestet, aussortiert und unschädlich gemacht werden. Dafür sind die thymischen Epithelzellen zuständig. Bei jeder T-Zelle, die durch sie aktiviert wird, soll Apoptose, der programmierte Zelltod, ausgelöst werden.

Allerdings sollte eine thymische Epithelzelle nach vorherrschender Lehrmeinung diese Funktion gar nicht erfüllen können. Denn eingebettet in ihre MHC II-Moleküle dürfte sie keine Proteinschnipsel präsentieren, die sie selbst produziert hat – dieser Platz ist bei den Zellen des Immunsystems normalerweise für fremde Antigene reserviert. Um körpereigene Eiweißschnipsel dorthin zu schleusen, brauchen die Epithelzellen des Thymus die zweckentfremdete Autophagie, meinen die Forscher um Ludger Klein. Der Prozess ermöglicht vermutlich den Epithelzellen, die körpereigenen Proteine entsprechend klein zu häckseln und sie letztlich auf der Oberfläche den T-Zellen zu präsentieren.Dies zumindest legen die nun veröffentlichten Ergebnisse nahe.

Im entscheidenden Experiment schalteten die Forscher gezielt den Mechanismus der Autophagie in den thymischen Epithelzellen aus. »Nach fünf Wochen sah man bereits mit bloßem Auge, dass es den veränderten Mäusen nicht gut ging«, sagt Jelena Jedjic, eine Koautorin der Studie. »Die Haut der Tiere war schuppig, und sie hatten massiv an Gewicht verloren.« Die immunologische Analyse der Organe zeigte drastisch die Auswirkungen der genetischen Veränderungen: T-Zellen hatten Blut und Lymphe verlassen, waren in Organe gewandert und hatten dort Gewebeschäden verursacht.

»Allerdings wissen wir nicht, warum sie nur einzelne Organe befallen haben«, meint Klein. »Für uns war jedenfalls sehr interessant, dass vor allem der Darm so stark geschädigt wurde. Denn dieses Krankheitsbild erinnert stark an das menschliche Autoimmunleiden Morbus Crohn. Wir wollen jetzt klären, wie autoreaktive T-Zellen der Selektion im Thymus entkommen können, und wie sich eine defekte Autophagie im Thymus auswirken kann. Denn dies sollte zu einem besseren Verständnis der Autoimmunerkrankungen und möglicherweise auch zu Therapien führen.«

Publikation:
»Autophagy in Thymic epithelium shapes T-cell repertoire and is essential for tolerance«
Ludger Klein et.al.
Nature, Advance Online Publication, DOI: 10.1038/nature07208
Ansprechpartner:
Professor Dr. Ludger Klein
Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München
Institut für Immunologie
Tel.: 089 / 2180 – 75696
Fax: 089 / 5160 – 2236
E-Mail: ludger.klein@med.uni-muenchen.de
Web: http://immuno.web.med.uni-muenchen.de/020_Research/025_AG_Klein/index.html
Weitere Informationen:

http://www.lmu.de

Das Bakterium Streptococcus pyogenes verursacht beim Menschen eine Vielzahl von Erkrankungen wie z.B. Scharlach, Mandelentzündungen, Wundinfektionen, septischem Schock oder, als Spätfolge, rheumatischem Fieber und Nierenerkrankungen. Schwerwiegende Streptokokken-Infektionen haben meist eines gemeinsam: es kommt zu einer Überreaktion des Immunsystems, die oft schwer behandelbar ist und den Patienten sogar in Lebensgefahr bringen kann. Dringt der Erreger in den Körper ein, werden die sogenannten Fresszellen (Makrophagen) des angeborenen Immunsystems aktiv. In einem ersten Schritt muss allerdings zunächst ein Rezeptormolekül der Fresszelle das Bakterium erkennen, um eine Immunreaktion auszulösen.

Bisher ging man davon aus, dass die Rezeptormoleküle aus der Gruppe der Toll-like Rezeptoren (TLR) Streptokokken erkennen und das Signal zum Anschalten der Immunreaktion an ein zentrales Signalmolekül (MyD88) weitergeben. Die Forschungsgruppen von Pavel Kovarik und Emmanuelle Charpentier an den Max F. Perutz Laboratories am Campus Vienna Biocenter in Wien fanden nun jedoch heraus, dass keines der bisher bekannten TLR-Rezeptormoleküle für diesen ersten Schritt der Streptokokken-Erkennung verwendet wird. Wohl aber ist im zweiten Schritt der Immunsystem-Aktivierung das bereits bekannte Signalmolekül MyD88 beteiligt. In der Fachzeitschrift »Journal of Biological Chemistry« sind die Ergebnisse der ersten Studie, die sich mit den Details der zellulären Erkennungs-Mechanismen von Streptokokken beschäftigt nun nachzulesen.

»Es ist eine große Überraschung, dass nicht der bisher angenommene TLR2-Rezeptor bei Streptokokken-Infektionen zur Erkennung dient«, sagt Pavel Kovarik, Immunbiologe der Universität Wien. »Auch keines der anderen Moleküle dieser Rezeptor-Familie kommt zum Einsatz, obwohl der zweite Schritt der Signalweiterleitung über MyD88 läuft. Wir begeben uns nun auf die spannende Suche nach einem noch gänzlich unbekannten Rezeptor«, erläutert Kovarik die Pläne für das nächste Forschungsprojekt.

Bisher konnte man nicht erklären, warum gerade Infektionen mit Streptokokken besonders schwere Erkrankungen und Therapie-Komplikationen hervorrufen. Die Forscher vermuten, dass das noch unbekannte Rezeptormolekül der fehlende Puzzlestein zum Verständnis der menschlichen Immunantwort auf diesen Bakterienstamm ist.

Auf die Suche nach dem neuen Rezeptor will sich Pavel Kovarik gemeinsam mit seiner Kollegin Sylvia Knapp, Forscherin am Zentrum für Molekulare MEDIZIN (CeMM) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften und Fachärztin für Infektiologie am AKH Wien begeben. Auch die Beteiligung einer Biotec-Firma an diesem Projekt ist geplant.
Das Ziel des Grundlagenforschers Kovarik und der klinischen Forscherin Knapp: Das zentrale, noch unbekannte Molekül des Mechanismus der Streptokokken-Erkennung zu entschlüsseln und eine Substanz zu finden, die regulierend in die überschießende Reaktion der menschlichen Immunzellen eingreifen kann.
Originalpublikation: Gratz N, Siller M, Schaljo B, Pirzada ZA, Gattermeier I, Vojtek I, Kirschning CJ, Wagner H, Akira S, Charpentier E, Kovarik P. Group A Streptococcus Activates Type I Interferon Production and MyD88-dependent Signaling without Involvement of TLR2, TLR4, and TLR9. J Biol Chem. 2008 Jul 18;283(29):19879-19887.

Die Max F. Perutz Laboratories sind ein 2005 gegründetes Joint-Venture der Universität Wien und der MEDIZINischen Universität Wien am Campus Vienna Biocenter. Diese inter-universitäre Kooperation ist ein neuer und innovativer Ansatz um Forschung und Lehre an beiden Universitäten zu stärken. Am Institut in der Bohr-Gasse forschen 60 Arbeitsgruppen im Bereich Molekularbiologie. Seit 2007 leitet der Biochemiker Graham Warren das Institut.

Rückfragehinweise:
Mag. Alexandra Frey
Öffentlichkeitsarbeit
Universität Wien
1010 Wien, Dr.-Karl-Lueger-Ring 1
T +43-1-4277-175 31
alexandra.frey@univie.ac.at
www.univie.ac.at/175