Fast klingt es zu ideal, als dass es Realität werden könnte: ein Medikament, das ausschließlich die chronische Entzündung der Atherosklerose verhindert oder stabilisiert – mit minimalen Nebenwirkungen. Für Prof. Christian Weber Direktor am Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten der Ludwig-Maximilians-Universität, LMU erscheint die Vision keineswegs weit hergeholt. Das Team hat in jahrelanger Forschung zumindest einen molekularen Mechanismus entdeckt, der sehr spezifisch die so gefährliche Entzündung in den Gefäßwänden speist – und dessen Unterbrechung das Ausmaß der Atheroklerose zumindest im Tierversuch drastisch senkt. Die Umsetzung der Grundlagenarbeit in ein Medikament ist eines der zentralen Projekte zur Vorbeugung und Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen, das Christian Weber zur »Munich Heart Alliance« beisteuert, die wiederum als einer von sieben bundesweiten Partnern für das Deutsche Zentrum für Herz- und Kreislaufforschung vom Bundesministerium für Bildung und Forschung erwählt wurde.

»Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in den westlichen Ländern«, unterstreicht Prof. Weber. Dahinter steckt meist die Atherosklerose, die sich unterschiedlich manifestieren kann: als Herzinfarkt oder Schlaganfall, als periphere arterielle Verschlusskrankheit (»Schaufensterkrankheit«) in den Beinen oder vaskuläre Demenz im Gehirn. Es ist die kostenträchtigste Krankheitsgruppe im Gesundheitswesen. Die Atherosklerose erwächst über viele Jahre, vor allen infolge einer stetig fortschreitenden Entzündung. »Sie ist die gemeinsame Endstrecke der bekannten Risikofaktoren«, sagt Christian Weber – beispielsweise Rauchen, Bluthochdruck oder erhöhte Blutfette, kann aber auch durch eine ungünstige genetische Veranlagung bedingt sein. Alle diese Faktoren schädigen die innerste Zellschicht der Gefäßwand, das Endothel, worauf im Zuge einer klassischen Entzündungsreaktion verschiedene Zelltypen des Immunsystems in die betroffenen Stellen einwandern. Makrophagen etwa räumen unter das Endothel geratene Fette weg, können sich aber »überfressen« und sterben. Um die Zellreste zu entsorgen, eilen neue Makrophagen herbei. So wird die Entzündung zum Dauerzustand.

Als einer der Ersten hat der Münchner Forscher erkannt, wie wichtig die Blutplättchen für den fatalen Prozess sind. Früh schon werden sie an die Läsionen gelockt und senden ihrerseits Signale aus, um andere Immunzellen anzulocken. Dann wird die Endothelschicht immer durchlässiger und quellt auf, die Makrophagen verwandeln sich in Schaumzellen und lagern haufenweise schädliches Cholesterin ein. Die atherosklerotischen »Plaques« wachsen weiter und produzieren stetig neue Signalstoffe. Bindegewebe verdickt das Endothel nochmals. Deshalb kann in diesem Bereich des Gefäßes der Blutfluss stocken und die Sauerstoffversorgung beeinträchtigen. Folge: Endothelzellen sterben. Die Arterien werden immer starrer, der Hohlraum an den Stellen der Plaques immer enger. Bricht die dünne Schutzschicht zwischen Plaque und Gefäßinnenraum auf, nimmt das Unheil seinen Lauf. Der Plaque löst sich und kann im Zuge einer Thrombose eine hauchdünne Herzkranzarterie oder ein Gefäß im Gehirn verstopfen. Ergebnis: der Infarkt.

In diesem unübersichtlichen Geflecht aus Zellen und molekularen Signalwegen hat Prof. Webers Team tatsächlich einen Angriffspunkt gefunden, der einzigartig für die atherosklerotische Entzündung zu sein scheint. Die Immunantwort wird kontrolliert durch eiweißartige Botenstoffe, die Chemokine, die von den Blutplättchen produziert werden und andere Immunzellen herbei rufen. Offenbar aber verbinden sich im Zuge der Atherosklerose zwei ganz bestimmte Chemokine zu einem charakteristischen Komplex, einem »Heteromer«, »das den Krankheitsprozess wesentlich stärker fördert als die einzelnen Chemokine«, wie Prof. Weber erklärt. Haarfein haben seine Mitarbeiter die dreidimensionale Struktur des Heteromers bestimmt, um zu sehen, wo die beiden Chemokine interagieren. Zudem haben sie nachgewiesen, dass das Heteromer in frühen Plaque-Stadien hoch konzentriert zu finden ist.

Nach dem exakten 3D-Abbild der Bindungsstellen der beiden Chemokine haben die Wissenschaftler im Labor ein Molekül mit Bereichen geschaffen, die den Bindungsstellen wie Zwillingsschwestern gleichen. Der dahinter steckende Gedanke: Als Medikament verabreicht, könnte das künstliche Molekül (CKEY genannt für den Menschen, MKEY für die Maus), die Einzel-Chemokine abfangen, deren unheilsame Verbindung verhindern und so die Plaque-Bildung vermindern Das Medikament wurde bereits in unterschiedlichen Arten erfolgreich eingesetzt – von der Maus bis zum Affen, unserem evolutionsgeschichtlich nächsten Verwandten.

Große Teile der vorklinischen Studien hat eine in San Diego ansässige Firma erledigt, die das Knowhow der Münchner Forscher umsetzt – und in den Versuchen keine nennenswerten Nebenwirkungen festgestellt hat. Das Immunsystem samt aller Chemokine bleibt voll funktionstüchtig. »Unerwünschte Wirkungen sind beim Menschen zwar niemals auszuschließen«, sagt Christian Weber, »aber wegen der Spezifität des Moleküls sehr unwahrscheinlich.« In absehbarer Zeit sollen klinische Studien mit Patienten beginnen. Das langfristige Ziel ist klar: Ein Medikament auf den Markt zu bringen, das die Menschen – vor allem jene mit hohem Atherosklerose-Risiko – täglich und falls nötig jahrelang nehmen, um den krankhaften Prozess aufzuhalten oder zu verhindern.

Inzwischen haben die LMU-Wissenschaftler entdeckt, dass sich für für MKEY womöglich weitere Anwendungsgebiete eröffnen. Beispielsweise nach einem Herzinfarkt – sprich: dem Verschluss einer Herzkranzarterie – kommt es zu einer akuten Entzündung. Je schneller und effektiver sie eingedämmt wird, desto kleiner der Schaden am Herzen. Tatsächlich scheint das Heteromer auch an dieser Entzündung beteiligt zu sein, genauso wie bei den entzündlichen Prozessen eines häufigen Lungenleidens, der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung.

Um die Atherosklerose einzudämmen, haben die Münchner Wissenschaftler weitere Angriffspunkte im Visier – unter anderem das wie ein Chemokin wirkende Molekül MIF (für »macrophage inhibitory factor«). Es wird während der Atherosklerose von Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäßwand gebildet. Die Forscher wiesen nach: Auch MIF steuert über bekannte Chemokin-Rezeptoren die Einwanderung von Entzündungszellen. In Tierversuchen haben sie zudem gezeigt, dass sich Plaques wieder verkleinern lassen und die entzündliche Aktivität darin abnimmt, wenn MIF durch Antikörper neutralisiert wird. Oder mit einer ähnlichen Strategie wie im Falle MKEY ausgeschaltet wird. So lassen sich vorhandene Plaques stabilisieren »damit sie nicht aufbrechen und einen Herzinfarkt oder Schlaganfall verursachen«, erklärt Prof. Weber.

Als noch visionär gilt hingegen ein Ansatz, bei dem die Forscher einen Mechanismus verstärken wollen, mit dem sich durch Plaque lädierte Gefäßwände regenerieren – offenbar aber nicht effektiv genug. »Das geschädigte Endothel ruft nach Hilfe«, sagt Prof. Weber und setzt ein bestimmtes Molekül frei, eine so genannte Mikro-RNA. Im Zuge dieses Prozesses werden stammzell-ähnliche Zellen rekrutiert, die den Schaden zu reparieren versuchen. Um den natürlichen Prozess künstlich zu verstärken, soll eine dem Original nachgebaute Mikro-RNA in Mikropartikel verpackt werden, die man mit einem Katheter an den Ort des Geschehens bringen und mit Ultraschall zum Platzen bringen könnte. »Das«, sagt Christian Weber, »wäre sehr elegant, wird aber ganz bestimmt nicht übermorgen passieren.«

Kontakt:
Prof. Dr. med. Christian Weber
Direktor, Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten der Ludwig-Maximilians-Universität, LMU
Institute for Cardiovascular Prevention, Chair in Vascular Medicine
Lehrstuhl für Präventive Vaskuläre Medizin, August-Lenz-Stiftung
Poliklinik, Klinikum der Universität München
Pettenkoferstraße 8a und 9, 80336 München
Phone: +49-(0)89-5160-4350
Fax: +49-(0)89-5160-4352
Email: kreislaufinstitut@med.uni-muenchen.de

Herzinfarkt und Schlaganfall effektiver therapieren

Würzburg, 04.01.2010. Das Fehlen eines Schlüsselproteins für die Blutgerinnung, der Phospholipase D1, schützt vor Herzinfarkt und Schlaganfall ohne den lebenswichtigen Prozess selbst zu beeinflussen. Das fanden Würzburger Wissenschaftler um Prof. Dr. Bernhard Nieswandt vom Rudolf-Virchow-Zentrum der Universität Würzburg heraus. Damit könnte das Protein zukünftig eine wichtige Rolle bei der Therapie einnehmen, denn die meisten bisher verfügbaren Medikamente erhöhen die Gefahr unkontrollierter Blutungen und erschweren deshalb die Therapie. Ihre Ergebnisse beschreiben die Wissenschaftler am 05. Januar 2010 in der Online-Veröffentlichung der Fachzeitschrift »Science Signaling«.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sind das größte Gesundheitsproblem in westlichen Gesellschaften. Durchblutungsstörungen in Arterien sind hierfür eine der wichtigsten Ursachen. Diese treten auf, wenn Blutgefäße durch einen Blutpfropf verstopft werden. Ein solcher Blutpfropf entsteht an beschädigten Gefäßwänden durch die Anlagerung von Blutplättchen. Gelangen diese an eine beschädigte Stelle, so werden sie von der Gefäßwand aktiviert und verändern ihre Form und Oberflächeneigenschaften so, dass sie sich aneinander und an der Wand des Blutgefäßes festkleben können. Ist der Blutpfropf so groß, dass er das gesamte Gefäß verschließt, kann das nachfolgende Gewebe nicht mehr durchblutet werden. Besonders tragisch ist das im Herzen, dem Gehirn oder der Lunge. Es kommt zum Herzinfarkt, Schlaganfall oder zu einer Lungenembolie.

Durchblutungsstörungen werden daher schon früh mit leichten Blutverdünnern wie Aspirin behandelt, beim Infarkt können in manchen Fällen stark wirksame Medikamente die Blutpfropfen auflösen. Doch alle bisher verfügbaren Medikamente beeinflussen auch immer die normale Blutstillung, die lebenswichtig ist, um uns bei Verletzungen vor einem unkontrollierten Blutverlust zu schützen. Denn krankhafte und gesunde Blutstillung laufen im Körper über sehr ähnliche Mechanismen. Als Nebenwirkungen sind daher eine erschwerte Stillung von blutenden Wunden und bei starken Medikamenten innere Blutungen bekannt. Seit einigen Jahrzehnten suchen Wissenschaftler daher nach kleinsten Unterschieden zwischen dem Ablauf der normaler Blutgerinnung und der Entstehung krankhafter Gefäßverschlüsse.

Einen wichtigen Unterschied zeigen die Würzburger Wissenschaftler um Bernhard Nieswandt in ihrer aktuellen Studie. In den Arterien, in denen ein krankhafter Blutpfropf besonders gefährlich ist, werden stabile Pfropfen nur mit Hilfe des Enzyms Phospholipase D 1 (PLD 1), das sich in den Blutplättchen befindet, gebildet. Das haben die Wissenschaftler herausgefunden, indem sie die Produktion des Enzyms in Mäusen gezielt verhinderten und deren Blutgerinnung mit gesunden Mäusen verglichen. Außerhalb des Körpers untersuchten sie die Ausbildung eines Blutpfropfs in nachgebildeten Blutgefäßen verschiedener Größe. Um die Wirkung auf den gesamten Organismus zu bestimmen, lösten sie Verletzungen in der Hauptschlagader aus, wie sie bei krankhaft veränderten Gefäßen auftreten. Die Mäuse ohne PLD 1 bildeten keine großen Blutpfropfen aus und waren zum Großteil vor Infarkt und Schlaganfall geschützt.

Interessant ist, dass PLD 1 besonders für die krankhafte Blutgerinnung wichtig zu sein scheint, für die normale Blutgerinnung aber nicht unbedingt benötigt wird. Im verletzten Gefäß aktiviert es so genannte Integrine auf der Oberfläche der Blutplättchen, wenn sich bereits einige Plättchen an die Gefäßwand geheftet haben. Das aktivierte Integrin ist eine Art Klebstoff, der die Plättchen dann noch einmal untereinander verklumpt und den Pfropf stabilisiert. In den Arterien, in denen die meisten akut lebensgefährlichen Blutpfropfen entstehen, nimmt PLD 1 eine Schlüsselrolle ein und ist daher besonders interessant für einen möglichen Therapieansatz. »In den Arterien wirken auf die Blutplättchen sehr viel höhere Scherkräfte ein als in den Venen, die die Plättchen stark aktivieren, gleichzeitig aber die Entstehung eines Pfropfens erschweren. Daher scheint PLD 1 hier als eine Art Verstärker wichtig zu sein, damit sich die Plättchen überhaupt untereinander verklumpen können«, so Bernhard Nieswandt. Diesen Verstärker könnten die Wissenschaftler blockieren und damit Durchblutungsstörungen und den Gefäßverschluss verhindern, ohne die normale Blutgerinnung zu beeinflussen.

Publikation: M. Elvers, D. Stegner, I. Hagedorn, C. Kleinschnitz, A. Braun, M. E. J. Kuijpers, M. Boesl, Q. Chen, J. W. M. Heemskerk, G. Stoll, M. A. Frohman, B. Nieswandt, Impaired aIIbb3 integrin activation and shear-dependent thrombus formation in mice lacking phospholipase D1. Sci. Signal. 3, ra1 2010).doi: 10.1126/scisignal.2000551.

Mehr Informationen:
Porf. Dr. Bernhard Nieswandt
Rudolf-Virchow-Zentrum/DFG Forschungszentrum der Universität Würzburg
Telefon: +49 931 31 80376

Würzburger Forscher finden neuen Mechanismus bei der Blutgerinnung
Würzburg, 17.06.2008. Ein erhöhtes Blutungsrisiko ist die unerwünschte Nebenwirkung bei vielen Medikamenten, die heute zur Therapie von Herzinfarkt und Schlaganfall eingesetzt werden.
Würzburger Wissenschaftler um Prof. Dr. Bernhard Nieswandt vom Rudolf-Virchow-Zentrum/DFG-Forschungszentrum der Universität Würzburg fanden jetzt einen bisher in Blutplättchen unbekannten Mechanismus, der bei gleicher Wirkung weniger Nebenwirkungen verspricht. Ihre Ergebnisse beschreiben sie jetzt in der Online-Veröffentlichung der renommierten Fachzeitschrift »Journal of Experimental Medicine«.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind das größte Gesundheitsproblem für die westliche Gesellschaft. Eine Ursache der Erkrankungen sind Durchblutungsstörungen, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen können. Diese treten auf, wenn Blutgefäße durch einen Blutpfropf verstopft werden. Ein solcher Blutpfropf entsteht an beschädigten Gefäßwänden durch die Anlagerung von Blutplättchen. Kommen sie an eine beschädigte Stelle, so werden sie von der Gefäßwand aktiviert und verändern ihre Form so, dass sie sich aneinander und an der Wand des Blutgefäßes festkleben können. Ist der Blutpfropf so gross, dass er das gesamte Gefäß verschließt, kann das Gewebe nicht mehr durchblutet werden. Besonders tragisch ist das im Herzen, Gehirn oder der Lunge. Es kommt zum Herzinfarkt, Schlaganfall und oder einer Lungenembolie.

Das bisher unlösbare Problem: Jedes Medikament, welches die gefährlichen Durchblutungsstörungen verhindert, beeinflusst auch immer die normale Blutstillung. Die ist aber lebenswichtig, um uns bei Verletzungen vor einem unkontrollierten Blutverlust zu schützen. Im schwersten Fall können innere Blutungen auftreten. Besonders stark wirksame Medikamente werden daher nur unter intensiver Betreuung verabreicht. Die Ursache: Die normale Blutstillung wird über den gleichen Mechanismus gesteuert wie die krankhafte Ausbildung eines Blutpfropfs. Das glaubte man zumindest bisher.

Die Ergebnisse der Würzburger Wissenschaftler um Bernhard Nieswandt weisen allerdings darauf hin, dass beide Wege doch getrennt sein könnten. Sollte das der Fall sein, so wäre eine gezieltere Therapie mit weniger Nebenwirkungen denkbar. In vorhergehenden Studien hatten sie bereits ein Protein namens STIM1 ausfindig gemacht, das für die Verklumpung der Blutplättchen eine Schlüsselrolle zu haben scheint. Schaltet man das Gen für STIM1 nun in Mäusen aus, so bestätigen sich die Ergebnisse auch im lebenden Organismus: Die Mäuse bilden keinen stabilen Blutpfropf. Die Blutstillung dagegen ist zwar verzögert, aber ansonsten nicht beeinflusst.

Das ist überraschend. Untersuchungen, die in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Neurologischen Klinik um Prof. Dr. Guido Stoll mit Hilfe der Magnetresonanztomographie durchgeführt wurden, zeigen außerdem, dass die Mäuse gegen Schlaganfall geschützt sind, und gleichzeitig keine erhöhte Gefahr von Gehirnblutungen aufweisen. Wie ist das zu erklären? »Es scheint doch noch alternative Wege zu geben in der Blutstillung, von denen wir bisher nichts wussten. STIM1 scheint enorm wichtig zu sein für die krankhafte Ausbildung eines Blutpfropfs, aber weniger für die normale«, folgert Bernhard Nieswandt. Und sollten die Wege tatsächlich getrennt sein, so könne das der Schlüssel zu besseren Medikamenten gegen Herzinfarkt und Schlaganfall sein.

»The calcium sensor STIM1 is an essential mediator of arterial thrombosis and ischemic brain infarction«, David Varga-Szabo, Attila Braun, Christoph Kleinschnitz, Markus Bender, Irina Pleines, Mirko Pham, Thomas Renné, Guido Stoll, Bernhard Nieswandt. Journal of Experimental Medicine, published online June 16, 2008, 10.1084/jem.20080302