Bonn, 24. November 2011. Neurodegenerative Erkrankungen stellen eine der größten Herausforderungen unserer alternden Gesellschaft dar. Die Erforschung dieser Krankheiten wird aber wegen der eingeschränkten Verfügbarkeit von menschlichem Gehirngewebe besonders erschwert. Wissenschaftler des Forschungszentrums Life & Brain und der Klinik für Neurologie der Universität Bonn haben nun einen Umweg genommen: Sie reprogrammierten Hautzellen von Patienten mit einer erblichen Bewegungsstörung in so genannte induziert pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) und gewannen daraus funktionierende Nervenzellen. Daran entschlüsselten sie, wie die Krankheit entsteht. Ihre Ergebnisse erscheinen nun in der Fachzeitschrift »Nature«.

Im Zentrum der aktuellen Bonner Studie steht die so genannte Machado-Joseph-Erkrankung. Dabei handelt es sich um eine Störung der Bewegungskoordination, die ursprünglich bei portugiesischstämmigen Bewohnern der Azoren beschrieben wurde und heute die häufigste dominant vererbte Kleinhirn-Ataxie in Deutschland darstellt. Die Mehrzahl der Patienten entwickelt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr Gangstörungen und eine Reihe anderer neurologischer Symptome. Ursache der Erkrankung ist eine sich wiederholende Erbgutsequenz im Ataxin-3-Gen, die zur Verklumpung des entsprechenden Proteins führt, wodurch schließlich die Nervenzellen im Gehirn geschädigt werden. Unklar war bislang, warum die Erkrankung nur Nervenzellen betrifft und wie die abnorme Proteinverklumpung ausgelöst wird.

»Alleskönner« aus Hautproben von Patienten

Um den Krankheitsprozess auf molekularer Ebene zu studieren, stellten Wissenschaftler um den Stammzellforscher Prof. Dr. Oliver Brüstle am Institut für Rekonstruktive Neurobiologie der Universität Bonn zunächst aus kleinen Hautproben von Patienten so genannte induziert pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) her. Es handelt sich dabei um Zellen, die in ein sehr frühes, undifferenziertes Stadium zurückversetzt werden. Diese „Alleskönner“ lassen sich – einmal gewonnen – nahezu uneingeschränkt vermehren und in alle Körperzellen ausreifen. In einem nächsten Schritt wandelte das Team um Prof. Brüstle die iPS-Zellen in Gehirnstammzellen um, aus denen die Wissenschaftler beliebig Nervenzellen für ihre Untersuchungen entwickeln konnten.

Das Besondere: Da die Nervenzellen aus den Patienten selbst stammen, tragen sie dieselben genetischen Veränderungen und können so als zelluläres Modell der Erkrankung dienen. »Diese Methode erlaubt uns die Erforschung der Erkrankung an den wirklich betroffenen Zellen, zu denen wir sonst keinen Zugang hätten – fast so, als hätten wir das Gehirn des Patienten in die Zellkulturschale gebracht«, sagt Dr. Philipp Koch, langjähriger Mitarbeiter von Prof. Brüstle und einer der Erstautoren der Studie. Zusammen mit seinem Kollegen Dr. Peter Breuer von der Klinik und Poliklinik für Neurologie des Bonner Universitätsklinikums stimulierte Koch elektrisch die künstlich geschaffenen Nervenzellen. Dabei konnten die Forscher zeigen, dass die Bildung der Proteinaggregate unmittelbar mit der elektrischen Aktivität der Nervenzellen zusammenhängt. »Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Enzym Calpain, das durch den erhöhten Kalziumgehalt stimulierter Nervenzellen aktiviert wird«, so der Biochemiker Breuer. „Dieser neu identifizierte Mechanismus erklärt, warum die Erkrankung ausschließlich Nervenzellen betrifft«, betont Prof. Brüstle.

Reprogrammierte Nervenzellen als Studienobjekt für Medikamente

»Die Studie verdeutlicht, welches Potential diese spezielle Art der Stammzellen für die neurologische Krankheitsforschung hat«, sagt Prof. Dr. Thomas Klockgether, Direktor für klinische Forschung des Deutschen Zentrums für Neurodegnerative Erkrankungen (DZNE) und Direktor der Bonner Universitätsklinik für Neurologie, dessen Team in dieser Studie eng mit den Wissenschaftlern um Prof. Brüstle zusammenarbeitete. Für Prof. Brüstle Grund genug, bereits über neue Strukturen nachzudenken: »Wir brauchen interdisziplinäre Abteilungen, in denen Wissenschaftler aus der Stammzellbiologie und der molekularen Krankheitsforschung Seite an Seite zusammenarbeiten.« Prof. Dr. Dr. Pierluigi Nicotera, wissenschaftlicher Vorstand und Vorstandsvorsitzender des DZNE, pflichtet ihm bei: »Das DZNE hat großes Interesse an Kooperationsstrukturen. Denn reprogrammierte Stammzellen weisen für das Verständnis der Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen ein enormes Potenzial auf.«

In einem nächsten Schritt wollen Prof. Brüstle und seine Kollegen von Life & Brain reprogrammierte Nervenzellen für die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung neurologischer Erkrankungen einsetzen.

Publikation:
Koch, P., Breuer, P., Peitz, M., Jungverdorben, J., Kesavan, J., Poppe, D., Doerr, J., Ladewig, J., Mertens, J., Tüting, T., Hoffmann, P., Klockgether, T., Evert, B.O., Wüllner, U., Brüstle, O. (2011) Excitation-induced ataxin-3 aggregation in neurons from patients with Machado-Joseph disease. Nature doi:10.1038/nature10671

Kontakt:
Prof. Dr. Oliver Brüstle
Institut für Rekonstruktive Neurobiologie
LIFE & BRAIN Center
Universität Bonn
Tel: +49 (0) 228/6885-500
Email: brustle(at)uni-bonn.de

Prof. Dr. Arne May, Foto: DMKG

Früher dachte man, Migräne wird unter anderem durch Veränderung in den Blutgefäßen ausgelöst. Eine neue Studie hat jetzt belegt, dass die veränderte Aktivität von Nervenzellen in einem bestimmten Teil des Gehirns (Trigeminus-System), das mit Gefühl und Schmerz im Gesicht und Kopf korreliert ist, Migräneanfälle sogar voraussagt.

»Migräne ist ein wiederkehrender Zustand mit starken Aktivitätszyklen im Gehirn«, sagt Prof. Dr. Arne May, Präsident der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) und Leiter der Studie. Diese Zyklen seien durch die Erforschung des Gehirns mittels funktioneller Kernspintomographie in der aktuellen Studie nun erstmals beobachtbar geworden. Das spiegelt sich auch sehr gut in der klinischen Erfahrung vieler Patienten, dass sich der Migräneanfall zum Teil bereits Tage vorher ankündigt, zum Beispiel durch Veränderung der Laune, Heißhunger, Gähnen und andere Symptome. »Hier sollten Patienten schon mit einer medikamentösen Therapie oder Alternativtherapien, wie zum Beispiel Progressiver Muskelentspannung, beginnen«, sagt Prof. May. Damit sei es möglich, die Stärke des tatsächlichen Migräneanfalls zu minimieren oder sogar zu verhindern. Die Studie ist jetzt im »Journal of Neuroscience« erschienen.

In der Studie konnte gezeigt werden, dass die Hirnaktivitäten des trigeminalen Schmerzzentrums bei Migränepatienten stark mit dem Abstand der neuen Migräneattacke korreliert sind. In der Studie waren 20 Patienten mit Migräne und 20 Patienten ohne Migräne untersucht worden. Dabei setzten die Forscher wohlriechendes Rosenöl und stechendes Ammoniak ein, um die Nerven im Trigeminus-System, das im Gehirn Schmerz vermittelt, zu stimulieren. Es zeigte sich, dass bei Patienten der Migräne-Gruppe, obwohl sie kopfschmerzfrei waren, die Nervenzellen im Trigeminus-System weniger auf den Ammoniakgeruch reagierten als bei den gesunden Probanden. Allerdings steigerte sich die Nervenzellaktivität dramatisch, je näher eine Migräne-Attacke kam. In der eigentlichen Kopfschmerzattacke fiel dann die Aktivität in diesem Areal wieder ab, was bedeutet, dass man erstmals den »Motor« für die Schmerzattacken darstellen kann, der auch erklärt, wann die Attacken beginnen und wieder enden, und warum die Migräne eine zyklische Erkrankung ist.

Etwa elf von 100 Menschen leiden unter Migräne, die oft mit Übelkeit, Erbrechen und Lichtempfindlichkeit einhergeht. Pro Tag, so schätzen Experten, treten etwa 350.000 Migräneanfälle in Deutschland auf.

Ansprechpartner:
Universitätskrankenhaus Eppendorf
Institut für Systemische Neurowissenschaften
Prof. Dr. Arne May – Präsident DMKG e.V.
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: 040/74105-9899
a.may@uke.uni-hamburg.de

Bei Krankheiten wie der Multiplen Sklerose greifen Zellen des Immunsystems Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark an. Wissenschaftlern der Universität Würzburg ist es jetzt gelungen, diesen Angriff detailliert zu beobachten und zu beschreiben.
Das Prinzip ist immer das gleiche: Zellen des Immunsystems, die eigentlich fremde Krankheitserreger bekämpfen sollten, wandern ins Gehirn und ins Rückenmark und greifen dort Nervenzellen an. Das bekannteste Beispiel für solch eine Autoimmunerkrankung ist wahrscheinlich die Multiple Sklerose. Die Immunzellen, so genannte T-Zellen, zerstören die Isolationsschicht der Nervenzellen und rufen über das gesamte Zentrale Nervensystem verstreut chronische Entzündungen hervor.

Wie die zerstörerische Arbeit dieser Zellen abläuft, konnten jetzt Professor Heinz Wiendl und Dr. Sven Meuth aus der Forschungsgruppe »Multiple Sklerose und Neuroimmunologie« der Universität Würzburg beobachten.

»Es ist uns gelungen, die Interaktion zwischen einzelnen Immunzellen und isolierten Nervenzellen darzustellen und funktionell zu charakterisieren«, sagt Heinz Wiendl. Dafür haben die Wissenschaftler eine spezielle Zeitraffer-Mikroskopietechnik mit zeitlich hochauflösenden elektrophysiologischen Techniken kombiniert.

Nach dem Kurzschluss kommt Erholung oder Tod

Von den Ergebnissen dieser Beobachtungen waren die Wissenschaftler selbst überrascht: »Unter den entsprechenden experimentellen Bedingungen suchen T-Zellen ihre Zielzelle und greifen sie an«, erklärt Sven Meuth. Das Ergebnis: In der Nervenzelle kommt es zu einer Art elektrischem Kurzschluss; sie verliert ihre Funktion. Dann stehen zwei Möglichkeiten offen: Entweder die Zelle erholt sich von diesem Angriff und nimmt ihre Arbeit wieder regulär auf. Oder sie stirbt.

Verantwortlich dafür sind zwei Substanzen, die die T-Zellen bei ihrem Angriff freisetzen: Das Molekül Perforin, das einen Anstieg von Kalzium-Ionen in den Nervenzellen bewirkt und damit die elektrischen Eigenschaften der Zellen verändert. Und das Enzym Granzym B, das einen wesentlichen Beitrag zum Tod der Nervenzellen zu leisten scheint.

Reaktion schon nach wenigen Sekunden

»Mit dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, wie T-Zellen Nervenzellen im Zentralen Nervensystem aufsuchen, erkennen und mit ihnen interagieren«, sagt Heinz Wiendl. Neu und überraschend sei dabei die Erkenntnis gewesen, dass Nervenzellen schon sehr kurzfristig, also wenige Sekunden nach dem Kontakt mit den T-Zellen, elektrisch »stillgelegt« werden, was Konsequenzen sowohl für die einzelne Zelle als auch das gesamte Netzwerk mit sich bringt.

Kernbefunde der Arbeiten stammen von Alexander Herrmann und Ole Simon, die sich im Rahmen ihrer Promotionen in die neuen Techniken eingearbeitet haben. Zudem bestanden Kooperationen mit den Physiologischen Instituten der Universitäten Münster und Magdeburg sowie mit der Charité Berlin. Die Forschungsarbeiten wurden gefördert vom Würzburger Sonderforschungsbereich 581 sowie dem Interdisziplinären Zentrum für klinische Forschung (IZKF) des Universitätsklinikums.

»Cytotoxic CD8+ T Cell-Neuron Interactions: Perforin-Dependent Electrical Silencing Precedes But Is Not Causally Linked to Neuronal Cell Death«. Sven G. Meuth, Alexander M. Herrmann, Ole J. Simon, Volker Siffrin, Nico Melzer, Stefan Bittner, Patrick Meuth, Harald F. Langer, Stefan Hallermann, Nadia Boldakowa, Josephine Herz, Thomas Munsch, Peter Landgraf, Orhan Aktas, Manfred Heckmann, Volkmar Lessmann, Thomas Budde, Bernd C. Kieseier, Frauke Zipp, and Heinz Wiendl. The Journal of Neuroscience; doi:10.1523/JNEUROSCI.4339-09.2009

Kontakt:
Prof. Dr. Heinz Wiendl, T: (0931) 201-23755, E-Mail: heinz.wiendl@klinik.uni-wuerzburg.de
Dr. Dr. Sven Meuth, T: (0931) 201-23543, E-Mail: meuth_S@klinik.uni-wuerzburg.de