In den Körper eingedrungene Infektionserreger werden von den Fresszellen des angeborenen Immunsystems mit Hilfe so genannter Mustererkennungsrezeptoren aufgespürt. Die Makrophagen reagieren mit der Freisetzung einer Vielzahl von Botenstoffen, mit denen sie die Entwicklung der Immunantwort steuern. Die genaue Kenntnis der beteiligten Rezeptoren und Signalwege hat große Bedeutung für die Entwicklung mikrobieller Liganden als molekular definierte Hilfsstoffe für moderne Impfungen, wie die Arbeitsgruppe von Prof. Roland Lang am Mikrobiologischen Institut des Universitätsklinikums Erlangen (Direktor: Prof. Dr. Christian Bogdan) kürzlich zeigen konnte.

Jährlich sterben fast zwei Millionen Menschen an Tuberkulose. Die Entwicklung von neuen Impfstoffen gegen Mycobacterium tuberculosis wird deshalb von der WHO gefordert und auch von der EU gefördert. Gentechnisch hergestellte Proteine des Erregers haben den großen Vorteil, dass sie sicher und in großer Menge herstellbar sind. Für die erfolgreiche Auslösung von schützenden Immunantworten mit solchen so genannten Subunit-Vakzinen werden allerdings Hilfsstoffe (sog. Adjuvanzien) benötigt, die über eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems die Entwicklung der gewünschten T-Lymphozyten vorantreiben.

Adjuvanzien sind zur Anwendung beim Menschen aber Mangelware; das weithin benutzte Aluminiumhydroxid löst nur eingeschränkt zelluläre Immunantworten aus. Fortschritte werden von einem synthetisch hergestellten Glykolipid erwartet, einer Verbindung von Zuckerketten und Fettsäuren. Die Substanz namens Trehalose-dibehenat (TDB) hat in Untersuchungen bei Mäusen einen robusten Impfschutz gegen Tuberkulose hervorgerufen und soll deshalb auch für die Anwendung beim Menschen untersucht werden.

In einer kürzlich in Journal of Experimental Medicine publizierten Arbeit1) konnte die Gruppe von Prof. Lang in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus München, Borstel, Dänemark und Ungarn den Mechanismus der Adjuvanzwirkung von TDB aufklären. Die Aktivierung einer Signalkaskade über die Kinase Syk und das Adapterprotein Card9 durch TDB in Makrophagen und Dendritischen Zellen startet ein Genexpressionsprogramm, das die Entwicklung der schützenden Impfantwort von T-Helferzellen des Th1 und Th17 Typs auslöst. Der Cordfaktor, ein dem TDB verwandter Bestandteil der Zellwand des Tuberkuloseerregers, aktiviert Makrophagen ebenfalls über den Syk-Card9 Signalweg. Dies legt eine wichtige Rolle auch in der Erkennung von Mykobakterien und ihrer Kontrolle durch das angeborene Immunsystem nahe.

Von besonderem Interesse ist nun die Identifizierung des Rezeptors für TDB und den Cordfaktor, denn damit wäre ein direkter Ansatzpunkt für eine Modulation von Impfantworten, z. B. mit stimulierenden Antikörpern gegen diesen Rezeptor, gefunden.

1) Werninghaus et al. 2009 JEM 206: 89-97

Weitere Informationen:
Prof. Dr. Roland Lang
Tel: 09131/85-22979
Roland.Lang@uk-erlangen.de

Wir haben nachfolgenden Artikel zwar schon im Februar als »nurText« gebracht, aber anlässlich des Welt-Tuberkulose-Tags stellen wir das heut gern noch einmal auf unsere Startseite als Topartikel. Es wird immer viel geredet, in der Politik, und abseits davon, die Politik in .de jedenfalls gibt 3x weniger pro Kopf im Vergleich zur USA für die Erforschung dieser Weltkrankheit aus …
Aber vielleicht wurde ja nun in Deutschland ein entscheidender Schrit für neue Tuberkulosemedikamente getan, ja auch mit staatlicher Förderung., aber lesen Sie selbst:

Völlig neuer Wirkstoff gegen Tuberkulose entwickelt

Jena – Ein völlig neuer Wirkstoff gegen Tuberkulose wurde am Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie – Hans-Knöll-Institut (HKI) – in Jena entwickelt. Er ist auch bei multiresistenten Erregern der Infektionskrankheit wirksam.

Die zur Gruppe der Benzothiazinone gehörende Substanz ist in der Lage, den Tuberkulose-Erreger Mycobacterium tuberculosis in Laborversuchen mit hoher Effizienz abzutöten. An infizierten Mäusen wurde außerdem nachgewiesen, dass der Wirkstoff die tödliche Krankheit heilen kann, ohne für die Tiere selbst schädlich zu sein.

Nach Jahrzehnten der erfolglosen Suche liegt damit ein neues Medikament zur Bekämpfung einer der größten Geißeln der Menschheit in greifbarer Nähe. Mit einem international operierenden Pharmaunternehmen aus den USA hat ein schlagkräftiger Industriepartner die Entwicklung des Medikamentes übernommen, der Teile der Entwicklung und Produktion mit einem Tochterunternehmen in Jena durchführen wird. Damit können Arbeitsplätze in Jena gesichert und neugeschaffen werden. Nach Sicherung einer Exklusivlizenz für die Nutzung und Vermarktung des Wirkstoffes stehen nun zunächst umfangreiche Untersuchungen an, um die Wirksamkeit ausgewählter Substanzen in Tierversuchen und am Menschen prüfen.

Entdeckt wurde der Wirkstoff vom Team um Dr. Ute Möllmann am HKI. In enger Kooperation mit dem Chemiker Dr. Vadim Makarov aus Moskau gelang ihnen in jahrelanger akribischer Arbeit die Isolierung und Optimierung einer Substanz, die Mykobakterien mit hoher Spezifität abtötet. Ausgehend von einer bestimmten Grundstruktur synthetisierte Dr. Makarov während wiederholter Gastaufenthalte am HKI eine Vielzahl neuer Varianten des Moleküls.

Frau Dr. Möllmann analysierte die antibiotische Aktivität dieser Substanzfamilie in sogenannten Bioaktivitäts-Assays. Mit diesen Testverfahren kann unkompliziert und schnell geprüft werden, ob eine bestimmte Substanz für weitergehende Untersuchungen in Frage kommt oder nicht. Die Tests lieferten schließlich – basierend auf jahrzehntelangen Erfahrungen Möllmanns in der Antibiotika-Forschung – den entscheidenden Hinweis auf die neue Substanzklasse. Das Molekül wurde daraufhin von Dr. Makarov chemisch analysiert und synthetisiert. Es übertraf schließlich die optimistischen Erwartungen der beteiligten Forscher. Die Substanz ist nicht nur gegen den Tuberkulose-Erreger selbst hochwirksam, sondern auch gegen die besonders gefährlichen Antibiotika-resistenten Varianten, die sich zunehmend verbreiten und eine Therapie bisher praktisch unmöglich machten.

Die vertiefte wissenschaftliche Untersuchung der Substanz erfolgt nun gemeinsam in dem von Prof. Stewart Cole koordinierten europäischen Projektverbund NM4TB (»New medicines for tuberculosis«). Prof. Cole ist nach langjähriger Forschung am Pariser Institut Pasteur nun Direktor des Global Health Institute in Lausanne. Inzwischen konnte gezeigt werden, dass die Benzothiazinone einen völlig neuen Angriffspunkt bei den Tuberkulosebakterien treffen.

Für Prof. Axel Brakhage, Direktor des HKI und Lehrstuhlinhaber an der Friedrich-Schiller-Universität Jena, bestätigt die Entdeckung des neuartigen Antibiotikums den wissenschaftlichen Kurs des Hans-Knöll-Instituts:

»Anknüpfend an die mit Hans Knöll begonnene, äußerst erfolgreiche Tradition des Instituts widmen wir uns weiterhin mit neuesten Methoden der Naturstoff-Forschung und der Wirkstoff-Entwicklung. Durch die deutliche Verstärkung der Infektionsbiologie verstehen wir heute weitaus besser, wie Krankheitsprozesse ablaufen und welche molekularen Mechanismen daran beteiligt sind. Auf diese Weise gelingt es uns, neue Angriffspunkte für künftige Medikamente zu identifizieren und maßgeschneiderte Wirkstoff-Kandidaten zu synthetisieren. Wir freuen uns riesig, dass Frau Dr. Möllmann zum Abschluss ihrer beruflichen Laufbahn ein solch außerordentlicher wissenschaftlicher Erfolg zuteil wurde. Er beruht auf unermüdlichem Forscherdrang, intensiven Kooperationen mit Fachkollegen in aller Welt und einer guten Portion Durchhaltevermögen in den schwierigen Phasen der wissenschaftlichen Arbeit«.

Die Tuberkulose ist auch heute noch eine der gefährlichsten Infektionskrankheiten der Welt. Jährlich sind ca. 2,5 Millionen Todesopfer zu beklagen. Die auch als »weißer Tod« bezeichnete Krankheit tritt vor allem in den armen Regionen der Erde auf. Ihre Ausbreitung wird durch schlechte Wohnverhältnisse, hohe Personendichte, mangelhafte hygienische Zustände und unzureichende Ernährung begünstigt.

In den Industriestaaten hat die Tuberkulose vor allem als Folgekrankheit bei HIV-Infizierten und AIDS-Patienten, aber auch durch Migration und Tourismus, eine Renaissance erfahren. Eine besondere Zellwandstruktur der Erreger ist dafür verantwortlich, dass bisher nur wenige Medikamente existieren, die eine Infektion wirksam zurückdrängen können. Dabei ist eine mehrmonatige Behandlung mit einer Kombination aus bis zu vier verschiedenen Arzneistoffen erforderlich.

Vor allem für die Entwicklungs- und Schwellenländer werden dringend hochwirksame, billig zu produzierende Medikamente benötigt, die auch unter extremen klimatischen Bedingungen unkompliziert angewendet werden können. Ein besonderes Problem stellen die sogenannten multiresistenten Mykobakterien dar, denen die heute verfügbaren Antibiotika nichts mehr anhaben können und die sich weltweit rasant ausbreiten.

Der am HKI gefundene Wirkstoff könnte einen Ausweg aus diesem Dilemma bieten. Die Substanz greift an einer anderen zellulären Struktur an, als alle bekannten Tuberkulosemedikamente.

Weitere Informationen:

http://www.hki-jena.de

Im Vorfeld des Welttuberkulosetages (24. März), an dem auch ein internationales Tuberkulose-Symposium in Berlin stattfinden wird, stellen Experten europäischer Tuberkulose-Kontroll-Organisationen am 17. März 2008 die aktuell drängendsten Probleme und neueste Entwicklungen in der Forschung in Tuberkulose-Diagnostik und -Therapie auf einer Pressekonferenz dar.

Pressekonferenz: Dramatischer Anstieg multiresistenter Tuberkuloseerreger
Termin: 17.03.2008 12:00 – 13:30
Veranstaltungsort:
Langenbeck-Virchow-Haus
Luisenstr. 58/59
Berlin-Mitte
10117 Berlin
Berlin

Kontakt: s.froelich@ipse.de