Es ist die Art von Entwicklung, die sich wohl jeder Wissenschaftler wünscht: Nach vier Jahren experimenteller Arbeit veröffentlichten Forscher der Uniklinik Köln und der Universität zu Köln im Februar 2011 ihre ersten Ergebnisse zu einer neuen effektiveren Therapieform bei Hautkrebs. Ein Krebs, an dem jährlich etwa 14.000 Menschen in Deutschland neu erkranken. Etwa ein halbes Jahr später begannen sie erstmals, einen Patienten mit der neuen Immuntherapie zu behandeln – mit äußerst vielversprechendem Ergebnis, wie sich jetzt herausstellt.

In den Experimenten der Wissenschaftler um Prof. Dr. Hinrich Abken zeigte sich, dass das Wachstum eines Melanoms von einigen wenigen Tumorzellen abhängt, den sogenannten Masterzellen. Diese steuern den Tumor und machen lediglich zwei Prozent seiner Zellen aus. »Bisher war die Medizin davon ausgegangen, dass für eine erfolgreiche Behandlung 99,99 Prozent der Krebszellen chirurgisch oder medikamentös entfernt werden müssen«, erklärt der Mediziner. Nach Abkens neuem Ansatz müssen lediglich bestimmte Tumorzellen vernichtet werden, um Tumore dauerhaft auszulöschen. »Mit Hilfe der neuen Strategie können wir bestimmte Proteine auf der Oberfläche der Masterzellen erkennen und diese dann gezielt vernichten«, so der Forscher, der im Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) und der Klinik I für Innere Medizin tätig ist. Beide Einrichtungen sind Mitglied des Centrums für Integrierte Onkologie Köln Bonn (CIO).

Ein erster Patient mit einem stark gestreuten Melanom hat jetzt von diesem neuen Ansatz profitiert. »Chirurgische Eingriffe an den multiplen Haut- und Lymphknotenmetastasen sowie chemotherapeutische Behandlungen haben dem Mann zuvor nicht geholfen«, so Prof. Dr. Dr. Cornelia Mauch, Leiterin des Hauttumorzentrums der Uniklinik Köln. Dann behandelten die Ärzte des Zentrums den 74-Jährigen etwa sechs Monate ambulant in einer lokalen Therapie mit einem Anti-CD20-Antikörper, der gezielt die Masterzellen des Melanoms zerstörte. Der Antikörper ist bereits länger bekannt, wurde bisher jedoch bei anderen Erkrankungen mit anderen Zielen eingesetzt. »Was zuvor unsere Modelle vorausgesagt hatten, konnten wir jetzt bei dem Patienten beobachten«, berichtet Prof. Abken. »Der gesamte Tumor ist verschwunden, obwohl 98 Prozent der Tumorzellen nicht durch den Antikörper zerstört wurden.« Die spannende Frage sei gewesen, so der Forscher, ob das neue Konzept richtig ist. »Es ist nicht nur irgendeine neue Therapie bei Hautkrebs, sondern die erste Bestätigung für ein vollkommen neues Verständnis in der Krebstherapie. Wir werden künftig für die Therapieplanung berücksichtigen müssen, welche Tumorzellen wir zerstören müssen.«

Die gezielte Zerstörung spezieller Tumorzellen, entweder durch Antikörper oder durch Immunzellen, ist außerordentlich komplex. Daher ist weitere intensive Forschung notwendig, um die Therapie in breitem Rahmen anwenden zu können. Die Wissenschaftler der Uniklinik Köln sind sich sicher, dass ihre Erkenntnisse zu einem Paradigmenwechsel in der Krebstherapie führen und die Basis zukünftiger therapeutischer Strategien bilden.

Für Rückfragen:
Univ.-Prof. Dr. Hinrich Abken
Klinik I für Innere Medizin und
Zentrum für Molekulare Medizin Köln
Uniklinik Köln Telefon: 0221 478-89614
E-Mail: hinrich.abken@uk-koeln.de

Univ.-Prof. Dr. Dr. Cornelia Mauch
Klinik und Poliklinik für Dermatologie
Uniklinik Köln Telefon: 0221 478-86194
E-Mail: cornelia.mauch@uk-koeln.de

Hirntumoren präzise markiert

Eine Nachwuchswissenschaftlerin des Universitätsklinikums Heidelberg zeigt Überlegenheit eines neuen Kontrastmittels. Das neue Kontrastmittel Gadofluorine M markiert die Ausdehnung von Hirntumoren präziser als die in der klinischen Praxis eingesetzten Produkte. Zudem übertrifft es konventionelle Kontrastmittel noch in einem weiteren Punkt: Es färbt auch frühe Tumorstadien vollständig an. Diese Eigenschaften hat Dr. Leonie Jestaedt, Nachwuchswissenschaftlerin am Universitätsklinikum Heidelberg, im Rahmen einer Studie erstmals beschrieben. Das Mittel kann nun im Tierversuch dazu beitragen, die Wirkung neuer Therapien genau zu verfolgen und zu verbessern. Auch ein zukünftiger Einsatz bei Patienten ist denkbar.

Ob ein bösartiger Hirntumor vollständig entfernt werden kann und wie die Behandlung nach der Operation weitergeht, hängt u.a. von seiner Größe und Lage ab. Je genauer Neuroradiologen daher die Tumorgrenzen mit Hilfe von Magnetresonanztomographie (MRT) und Kontrastmitteln darstellen können, desto passender ist die Therapie. Auch der Erfolg des Eingriffs selbst hängt von guter Bildgebung ab: Die Tumoren lassen sich unter dem OP-Mikroskop oftmals nicht sicher vom gesunden Hirngewebe unterscheiden. Daher fließen die Bilddaten der MRT in die dreidimensionale OP-Planung am Computer ein.

Das Kontrastmittel bindet sich spezifisch an Tumorzellen
»Die bisher zur Verfügung stehenden Kontrastmittel zeigen die Tumorausdehnung und Tumorränder nicht sehr genau an«, erklärt Dr. Leonie Jestaedt, Assistenzärztin der Abteilung für Neuroradiologie (Ärztlicher Direktor: Professor Dr. Martin Bendszus) am Universitätsklinikum Heidelberg. Sie verglich an Mäusen mit Hirntumoren das neue MRT-Kontrastmittel Gadofluorine M (GfM) mit dem in der klinischen Praxis gängigen Gadolinium-DTPA. Letzteres sammelt sich dort, wo der Tumor die Wände der Blutgefäße im Gehirn durchlässig gemacht hat. GfM dagegen bindet spezifisch an Tumorzellen.

Das Ergebnis, zu dem die Neuroradiologin kommt: GfM ist dem konventionellen Kontrastmittel überlegen. Besonders bei frühen Stadien zeigt es die Ausdehnung der Tumoren deutlich präziser an. Außerdem bindet es dauerhaft an die Zellen; für Folgeuntersuchungen mit dem MRT, z.B. während der Operation, müsste dem Patienten kein weiteres Kontrastmittel gespritzt werden. GfM kann mit einem für das Auge sichtbaren Farbstoff gekoppelt werden; das Tumorgewebe wäre daher bei der Präparation gut von gesunden Gehirnzellen zu unterscheiden. »Die zuverlässige Anfärbung des gesamten Tumors könnte dem Neurochirurgen die Arbeit bei der Operation erleichtern«, so Dr. Jestaedt, die für ihre Studie jetzt von der Deutschen Gesellschaft für Neuroradiologie mit dem Marc-Dünzl-Preis ausgezeichnet wurde. Er ist projektgebunden mit 3.000 Euro dotiert.

Neue Therapien im Tierversuch genau verfolgen

Bisher ist GfM nur für den experimentellen Gebrauch zugelassen: Wissenschaftler können damit den Verlauf neuer Therapien im Tiermodell genauer verfolgen als mit anderen Kontrastmitteln – eine Voraussetzung, um sie stetig zu verbessern. Bevor ein Einsatz des Kontrastmittels bei Patienten möglich ist, müssen allerdings noch zahlreiche weitere Untersuchungen durchgeführt werden.

Weitere Informationen über die Abteilung für Neuroradiologie im Internet:

http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Neuroradiologie.106685.0.html

Ansprechpartnerin:
Dr. Leonie Jestaedt
Abteilung für Neuroradiologie
Neurologische Universitätsklinik Heidelberg
Tel.: 06221 / 56 75 66 (Sekr.)
E-Mail: Leonie.Jestaedt@med.uni-heidelberg.de

Laserstrahlen gegen bösartige Krebszellen

An der Klinik für Innere Medizin A des Universitätsklinikums Greifswald wurde Anfang des Jahres eine neue Behandlungsmethode eingeführt, die Tumorzellen direkt im Gallengang angreifen soll. Diese so genannte photodynamische Therapie (PDT) durch Laserlicht ist ein noch relativ neues Behandlungsprinzip, das insbesondere Patienten mit Gallengangkrebs besser helfen soll. Inzwischen haben bereits zwölf Patienten das spezielle Verfahren durchlaufen, das momentan im Land nur in Greifswald angeboten wird.

»Bösartige Tumore der Gallengänge sind leider nur zu einem geringen Teil durch eine vollständige chirurgische Entfernung heilbar«, sagte Prof. Dr. Markus Lerch, Direktor der Klinik für Innere Medizin A am Universitätsklinikum Greifswald. »Meistens wird der Tumor erst entdeckt, wenn er den Hauptgallengang oder seine Abzweigungen in der Leber verschlossen hat und zu einem Aufstau der Galle im Körper führt. In diesem Fall ist dann nur noch bei einem Viertel der betroffenen Patienten eine chirurgische Operation des Tumors möglich. Das wichtigste Symptom, die Gelbfärbung der Haut durch den Verschluss der Gallenwege, kann man zwar durch das endoskopische Einlegen von so genannten Stents in den Gallengang beheben und damit eine lebensgefährliche Blutvergiftung beim Patienten verhindern. Das weitere Wachstum des Tumors wird dadurch jedoch nicht beeinflusst. Leider sind auch die Strahlentherapie und die Chemotherapie bei dieser Krebsart meist wenig wirksam.»

Für die photodynamische Therapie (PDT) wurden Medikamente entwickelt, die das Gewebe lichtempfindlich machen können. Werden diese Präparate dem Patienten in die Vene verabreicht, verteilen sie sich im ganzen Körper. In den meisten Geweben wird die Substanz, die die Lichtempfindlichkeit vermittelt, rasch wieder ausgeschieden. In den Krebszellen dagegen, insbesondere auch des Gallenganges, verbleiben sie erheblich länger und in höherer Konzentration gespeichert als in gesundem Gewebe. Dadurch wird das Tumorgewebe sehr lichtempfindlich. Durch eine endoskopische Laserlichtbestrahlung des jetzt gut identifizierbaren lichtempfindlichen Tumorgewebes kann eine gezielte Zerstörung der Tumorzellen und Verkleinerung des Tumorgewebes erfolgen.

Nach den Pionierarbeiten zu diesem Verfahren in den USA wurde die Methode jetzt auch in Greifswald etabliert. »Wir haben bereits mehrere Patienten behandelt, bei denen der Gallengangskrebs erfolgreich mit photodynamischer Lasertherapie zerstört oder verkleinert wurde«, so der Leitende Oberarzt des Bereichs Endoskopie an der Klinik für Innere Medizin A, Dr. Matthias Kraft. Bei über der Hälfte der bisher so behandelten Patienten mit Gallengangskrebs wurde der größte Teil der Geschwulst örtlich zerstört, ohne dass es zu schweren schädlichen Nebenwirkungen gekommen ist.«

»Die Licht sensibilisierende Substanz wird dem Patienten zwei bis drei Tage vor der Therapie verabreicht«, erläuterte Dr. Tilman Pickartz, der sich auf das neue Verfahren spezialisiert hat. »Anschließend wird durch den Arbeitskanal eines Endoskops eine dünne Laserlichtfaser direkt vor den Tumor herangeführt. Die Bestrahlung des Tumors mit kaltem Laserlicht einer bestimmten Wellenlänge, Energie und Beleuchtungsdauer führt dann zur Zerstörung des Tumorgewebes. Über den mit einem Kunststoffröhrchen offen gehaltenen Gallengang kann der Gallenabfluss abfließen. Die einzige wirkliche Nebenwirkung ist, dass die Haut teilweise etwas lichtempfindlich bleibt. Dagegen müssen sich so behandelte Patienten für etwa eine Woche mit Handschuhen und Sonnenhut schützen, wenn sie sich viel im Freien aufhalten«, so Pickartz.

Das Verfahren wird von der Gesetzlichen Krankenkasse anerkannt.

Ansprechpartner am Universitätsklinikum Greifswald
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A
Direktor: Prof. Dr. Markus M. Lerch
Friedrich-Loeffler-Straße 23 a, 17475 Greifswald
T + 49 3834 86-72 30
E gastro@uni-greifswald.de

http://www.klinikum.uni-greifswald.de

Ein kleines RNA-Molekül bestimmt darüber, ob Lungenkrebszellen invasiv wachsen und Metastasen bilden. Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums und der Universitätsmedizin Mannheim entdeckten dies an Tumorzellen in der Kulturschale und erkannten darüber hinaus, dass auch bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs gilt: Je weniger der Micro-RNA die Tumorzellen produzieren, desto häufiger kommt es zu Metastasen.
Eine Krebserkrankung wird lebensgefährlich, wenn Tumorzellen beginnen, sich vom ursprünglichen Krebsherd abzulösen. Über Lymph- oder Blutbahnen wandern sie in andere Gewebe ein und wachsen dort zu Metastasen heran. Diese Wende zur Bösartigkeit geht mit charakteristischen Veränderungen der Krebszellen einher: Die Aktivität mehrerer Gene wird umprogrammiert und dadurch die Produktion von Proteinen, die die Zellen im Gewebeverband verankern, gedrosselt. Dagegen steigt die Menge an Oberflächenmarkern, die der Krebszelle Beweglichkeit verleihen.

Professor Dr. Heike Allgayer leitet eine Klinische Kooperationseinheit des Deutschen Krebsforschungszentrums und der Universitätsmedizin Mannheim. Sie ist Expertin für die zellulären Vorgänge, die bei Krebs zu Metastasen führen. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass die Herstellung vieler Proteine durch so genannte Mikro-RNAs gesteuert wird. Diese RNA-Moleküle, die aus nur etwa 23 Bausteinen bestehen, heften sich gezielt an Boten-RNAs, die die Bauanleitung für Proteine enthalten. So blockieren sie die Herstellung des betreffenden Proteins.

»Wir glauben, dass die Mikro-RNAs auch eine wichtige Rolle bei der Metastasierung spielen und die Zellen zu bösartigem Wachstum programmieren«, erklärt die Medizinerin Heike Allgayer. In verschiedenen Zelllinien von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs untersuchten sie und ihr Team nun in einer internationalen Kooperation mit Forschern in Turin einen besonders verdächtigen Kandidaten, genannt miR-200c, auf seine Rolle beim bösartigen Wachstum. Je weniger miR-200c eine Zelllinie bildet, so erkannte das Forscherteam, desto beweglicher ist sie und desto weiter wandert sie in umgebendes Gewebe ein – die Forscher bezeichnen dies als Invasionsfähigkeit. Wurden die Krebszellen experimentell mit zusätzlicher miR-200c ausgestattet, so stieg die Menge der gewebeverankernden Moleküle auf ihrer Oberfläche, und die Invasionsfähigkeit ging zurück. Im Tierexperiment bildeten diese Zellen weniger Metastasen aus.

Eine gefürchtete Eigenschaft von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ist die Resistenz gegen Chemotherapie sowie gegen zielgerichtete Krebsmedikamente. Auch dabei scheint ein Mangel an miR-200c eine Rolle zu spielen: Nachdem therapieresistente Lungenkrebs-Zelllinien experimentell mit miR-200c ausgestattet wurden, ließen sie sich durch das Chemotherapeutikum Cisplatin abtöten und reagierten auf Cetuximab, ein Medikament, das Wachstumssignale abblockt.

Allgayers Team entdeckte darüber hinaus, wie es in den Krebszellen zum Verlust von miR-200c kommt: In den hochaggressiven Zellen sind die miR-200c-Gene durch chemische Markierungen mit Methylgruppen abgeschaltet. Medikamente, die diese Markierung rückgängig machen, kurbelten die Produktion von miR-200c wieder an.

Dass miR-200c nicht nur in der Kulturschale eine Rolle spielt, erkannten die Wissenschaftler, als sie die Tumorzellen von 69 Lungenkrebspatienten untersuchten: Sie bestimmten die miR-200c-Mengen und stellten die Werte den Krankheitsdaten der Krebspatienten gegenüber. Je niedriger der miR-200c-Spiegel in den Krebszellen war, desto häufiger war der Krebs bereits metastasiert. »Unsere Ergebnisse zeigen ganz klar einen Zusammenhang zwischen dem Verlust von miR-200c und dem Übergang zu aggressivem, invasivem Wachstum, Metastasenbildung und Chemoresistenz«, fasst Heike Allgayer zusammen. »Daher wollen wir nun prüfen, ob sich die miR-200c-Produktion in Krebszellen zur Vorhersage von Metastasen und damit als Prognosefaktor für den Verlauf einer Lungenkrebserkrankung eignet. Möglicherweise lässt sich auch die Wirksamkeit bestimmter Medikamente anhand des miR-200c-Spiegels besser voraussagen.«

Paolo Ceppi, Giridhar Mudduluru, Regalla Kumarswamy, Ida Rapa, Giorgio V. Scagliotti, Mauro Papotti und Heike Allgayer: Loss of miR-200c Expression Induces an Aggressive, Invasive, and Chemoresistant Phenotype in Non-Small Cell Lung Cancer. Molecular Cancer Research 2010, DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-10-0052

Weitere Informationen:

http://www.dkfz.de

Charité-Forscher finden Ursache für Fehlfunktion von Tumorgefäßen

Wissenschaftler der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben eine Erklärung entwickelt, weshalb die Versorgung eines Tumors mit Blut und Sauerstoff häufig fehlgesteuert ist. Daraus ergeben sich Lösungswege, um den Zugang für Medikamente zu verbessern. Das Team um Prof. Axel Pries, Direktor des Instituts für Physiologie am Campus Benjamin Franklin, beschreibt in der aktuellen Ausgabe des Fachjournals Nature Reviews Cancer* zusammen mit Wissenschaftlern des Max-Delbrück-Centrums in Berlin Buch, der University of Arizona und der Duke University in North Carolina Ursachen der Fehlversorgung und mögliche therapeutische Ansatzpunkte.

Bekannt ist, dass Blutgefäße in Tumoren nur eine ungleichmäßige Verteilung von Blut und Sauerstoff gewährleisten. Diese suchen sich Umgehungswege (‚Shunts’), wodurch unterversorgte Bereiche entstehen. Leider ist es nicht so, dass der Tumor durch die teilweise Mangeldurchblutung komplett abstirbt. „Schlecht durchblutete Tumoren sind im Gegenteil resistenter gegen Therapien mit Medikamenten oder Strahlen“, erklärt Prof. Pries .

In gesunden Gefäßen bestehen elektrische Verbindungen zwischen den Zellen, die das Blutgefäß auskleiden, den so genannten Endothelzellen. Diese leiten elektrische Signale über gemeinsam Poren, so genannte Gap Junctions, an Nachbarzellen weiter. Die Arbeitsgruppe entdeckte unter Benutzung mathematischer Simulationsverfahren, dass in Tumoren durch den Verlust dieser Poren ein wesentliches Signal zur Steuerung der Gefäßweite fehlt. Es entstehen Kurzschlussverbindungen, die dazu führen, dass Teile des Tumors kaum mit Blut, oder auch Medikamenten versorgt werden.

Die Gruppe schlägt vor, diese Verbindungen durch spezielle Mittel, unter anderem so genannte antiangiogene Substanzen, wieder aufzubauen. »Wenn durch eine optimierte Weiterleitung von Informationen zwischen den Zellen das Gefäßnetzwerk im Tumor wieder normal arbeitet, erhält man eine bessere Sauerstoffversorgung und somit die Chance, mit chemotherapeutischen Medikamenten in alle Bereiche des Geschwürs vorzudringen,« erklärt Prof. Pries. Als nächstes werden die Forscher laut Prof. Pries die Mechanismen der Kommunikation unter den Zellen genauer untersuchen. Fernziel sei die Entwicklung neuer Therapiestrategien gegen solide Tumoren.

Kontakt:
Prof. Axel Pries
Direktor des Instituts für Physiologie
t: +49 30 8445 1632
axel.pries@charite.de

* Prof. Axel R. Pries, Michael Hopfner et. al: The shunt problem: control of functional shunting in normal and tumour vasculature, in: Nature Reviews Cancer, Vol 10 No 8, August 2010, 587, doi: 10.1038/nrc2895

Wissenschaftler der PTB entwickeln Messverfahren zur besseren Planung der Tumortherapie mit Ultraschall

Ob in der Schwangerschaftsvorsorge, zur Diagnose von Gallensteinen oder zur Untersuchung des Herzens: Der Ultraschall gehört zu den Standardverfahren der Medizin. Bisher wird er vor allem zur Diagnose von Krankheiten eingesetzt. Wenn man aber die Intensität der Ultraschallwellen erhöht und sie auf einen Tumor fokussiert, können sie auch zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden und diesen gezielt zerstören. Bevor diese neuartige Therapie genauso breit angewendet werden kann wie der Ultraschall zu Diagnose-Zwecken, muss noch einiges an Forschungsarbeit geleistet werden. Ziel der Forschung ist es, eine bessere Grundlage für die Therapieplanung und -kontrolle zu schaffen. Um die Sicherheit der Behandlung und ihre Effektivität zu erhöhen, sollte zum Beispiel die Leistung des Ultraschalls zuverlässig bestimmt werden können. Wissenschaftler der Physikalisch-Technischen Bundesanstalt (PTB) haben nun im Rahmen eines europäischen Forschungsprojekts ein etabliertes Messverfahren weiter entwickelt, das die Leistung des hochintensiven Ultraschalls bis 500 Watt bestimmen kann. Ein Ringvergleich mit den europäischen Partnerinstituten wurde erfolgreich abgeschlossen und bewies die korrekte Arbeitsweise des Messverfahrens.

Diese Krebstherapie mittels »High Intensity Therapeutic Ultrasound« (HITU) ist weitgehend nicht-invasiv, denn sie kommt ohne Schnitte aus. Sie kann gegen Tumore eingesetzt werden, die als inoperabel gelten, weil sie zum Beispiel zu nahe an lebenswichtigen Blutgefäßen, Organen, Nervenbündeln oder Hirnregionen liegen, die bei einer herkömmlichen Operation ebenfalls verletzt werden könnten. HITU wird heute bereits zur Behandlung von Tumoren der Prostata, der Leber und der Gebärmutter eingesetzt. Weitere Anwendungsmöglichkeiten für Mammakarzinome und Hirntumore werden erforscht.

Die Tumortherapie durch Ultraschall funktioniert so ähnlich wie das Entzünden trockener Blätter mit einer Lupe: So wie mit der Lupe die Lichtstrahlen auf die Blätter gebündelt werden, werden die Ultraschallfelder durch einen gekrümmten Ultraschallwandler auf den Tumor fokussiert. In beiden Fällen entsteht im Fokus eine hohe Temperatur, die die trockenen Blätter entzündet oder die Krebszellen auf weit über 65 °C erhitzt. Dadurch werden die Tumorzellen abgetötet und anschließend vom Körper abgebaut. Wichtig ist, dass die hohen Temperaturen nur in der Fokusregion der Ultraschallwellen erreicht werden. So kann das Tumorgewebe gezielt zerstört werden, während das umliegende gesunde Gewebe unverletzt bleibt.

Das Ziel der PTB-Wissenschaftler war, die Ausgangsleistung eines HITU-Wandlers bis 500 Watt zu bestimmen. Dieses Geräts erzeugt den hochintensiven Ultraschall. Dazu benutzten sie ein Verfahren, das normalerweise für die Leistungsmessung des schwächeren, diagnostischen Ultraschalls verwendet wird. Da die Leistung des therapeutischen Ultraschalls bis zu 5000 mal größer sein kann als die des diagnostischen, musste das Verfahren zuerst an die Leistung des hochintensiven therapeutischen Ultraschalls angepasst werden. Die Messungen zeigen, dass ein linearer Zusammenhang zwischen der in den HITU-Wandler eingespeisten elektrischen Leistung und der akustischen Ausgangsleistung des Geräts besteht.

Nach der Erprobung des Verfahrens wurde nun ein Ringvergleich mit europäischen Partnerinstituten erfolgreich abgeschlossen. Er zeigt, dass das entwickelte Messverfahren zuverlässig funktioniert und zur Messung von Schallfeldern ebenso eingesetzt werden kann wie zur Zertifizierung der Ultraschallgeräte. Die an dem europäischen Forschungsprojekt beteiligten Wissenschaftler entwickeln darüber hinaus Verfahren, mit denen die Verteilung von Schalldruck und -intensitäten in einem HITU-Feld und die Temperaturverteilung in der Fokuszone bestimmt werden können, und entwerfen Kalibrierphantome für die Magnetresonanz-Thermometrie. Ziel ist es, zuverlässige Modellrechnungen für die Therapieplanung und -kontrolle zu schaffen.

Ansprechpartner:
Klaus-Vitold Jenderka, PTB-Arbeitsgruppe 1.62 Ultraschall,
Tel.: (0531) 592 1432, E-Mail: klaus-vitold.jenderka@ptb.de

Mehr Info: http://www.ptb.de/

Einen wichtigen Beitrag zur Entschlüsselung dieses Mechanismus haben Wissenschaftler aus Gießen und Frankfurt geleistet: Die Arbeitsgruppen des Neuropathologen Prof. Dr. Till Acker (Institut für Neuropathologie der Justus-Liebig-Universität Gießen) und seiner Ehefrau, der diesjährigen Preisträgerin des Paul-Ehrlich-Nachwuchspreises Prof. Dr. Amparo Acker-Palmer (Exzellenzcluster Makromolekulare Komplexe der Goethe-Universität Frankfurt), haben einen neuen molekularen Mechanismus des Blutgefäßwachstums in Tumoren entschlüsselt. Diese Ergebnisse, die Bedeutung für die Entwicklung neuer antiangiogene Tumortherapien haben können, sind in der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift »Nature« veröffentlicht worden.

Die Forscher identifizierten ein Molekül (EphrinB2), das das Aussprossen von Blutgefäßen während der Entwicklungs- als auch Tumorangiogenese steuert. Dieses Molekül kann Signale nicht nur vorwärts zu benachbarten Zellen weiterleiten, sondern auch rückwärts in das Zellinnere. Diesen bislang unbekannten Signalweg innerhalb der Zelle haben die Arbeitsgruppen von Prof. Acker und Prof. Acker-Palmer jetzt entschlüsselt. In ihrer Studie decken sie erstmals die Bedeutung des intrazellulären VEGF R(ezeptor)2-Transports durch EphrinB2 für die Angiogenese auf. Hierzu blockierten sie bei Mäusen das intrazelluläre Ende von EphrinB2, das die Signale in das Zellinnere weiterleitet. Diese Mäuse zeigten eine verminderte Blutgefäßsprossung, während eine Aktivierung des Rezeptors das Wachstum der Gefäße verstärkte.

Die Wirkung von EphrinB2 beschränkt sich nicht nur auf den durch Medikamente blockierbaren Gefäßwachstumsfaktor VEGFR2, sondern auch den verwandten Wachstumsfaktor VEGFR3, wie Prof. Dr. Ralf Adams und seine Mitarbeiter vom Max-Planck-Institut für Molekulare Biomedizin in Münster in derselben Ausgabe von »Nature« berichten. »Ephrin-B2 ist daher eine entscheidende Zielstruktur für Wirkstoffe, die das unerwünschte Gefäßwachstum unterbinden sollen«, sagt Prof. Acker.

Titel der Publikation:
Suphansa Sawamiphak, Sascha Seidel, Clara L. Essmann, George A. Wilkinson, Mara E. Pitulescu, Till Acker & Amparo Acker-Palmer: Ephrin-B2 regulates VEGFR2 function in developmental and tumour angiogenesis. »Nature«, online veröffentlicht am 5. Mai 2010. DOI: 10.1038/nature08995

Kontakt:
Prof. Dr. Till Acker
Institut für Neuropathologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Arndtstraße 16, 35392 Gießen
Telefon: 0641 99-41180

Hamburg, 26. Februar 2010. Patienten mit einem Tumor an der Niere, bei denen nur ein Teil des Organs entfernt wird, haben ebenso gute Prognosen wie jene, bei denen die Niere komplett entfernt wird. Das zeigen jüngste klinische Erfahrungen, über die Experten der Asklepios Klinik Barmbek in der Fachzeitschrift medtropole für niedergelassene Ärzte berichten. Zudem sind minimal invasive Operationen auf dem Vormarsch. Für die Patienten bedeutet dies zum einen eine schonendere Operation, zum anderen behalten sie ihre volle Nierenfunktion.

Erhaltung statt totale Entfernung ist das Motto, wenn es heute um die Behandlung eines Tumors an der Niere geht. Meist erfolgt der Eingriff mit so genannten Laparoskopen, also von außen steuerbaren Instrumenten, die in den Bauchraum eingeführt werden. Der Arzt sieht über eine Kamera genau, wo sich der Tumor befindet. Dieses Vorgehen hat sich in der jüngsten Vergangenheit immer stärker etabliert und wird heute von den Ärzten bevorzugt, wenn die Voraussetzungen stimmen. Dazu zählt unter anderem, dass der Tumor nicht in die Blutgefäße eingewachsen ist. Nierentumoren werden auf diese Weise effektiv entfernt und die Langzeitprognose für die Patienten ist hoch. Gleichzeitig ist der Eingriff im Gegensatz zum offen chirurgischen Eingriff für die Patienten risikoärmer und sie können das Krankenhaus nach kurzer Zeit wieder verlassen.

Früherkennung ermöglicht schonendere OP-Verfahren
Ein Großteil der Nierentumore wird heute in einem sehr frühen Stadium durch Ultraschalluntersuchungen bei der Vorsorge oder Untersuchung anderer Symptome festgestellt. Diese Tumore sind dann noch sehr klein und lokal klar begrenzt, ohne dass sie gesundes Gewebe geschädigt haben. Diese Tatsache spricht zusätzlich für den laparoskopischen Eingriff von außen. Studien an entnommenen Tumoren belegen weiterhin, dass rund 15 Prozent gutartig sind. Auch dieses Ergebnis spricht für den lokal begrenzten Eingriff, denn ansonsten würden gesunde Nieren ohne Not entfernt. Dabei spielt auch eine Rolle, dass sich vorab nicht abklären lässt, ob der Tumor gutartig oder bösartig ist. Für den Eingriff mit Laparoskopen muss ein Patient vollkommen gesund sein. In manchen Fällen kann die Teilentfernung des Tumors daher auch mit einem normalen chirurgischen Eingriff erfolgen. Dies gilt, wenn die Patienten schon einmal im Bauchraum operiert wurden oder Lungenerkrankungen haben.

Unterschiedliche Studien zeigten, dass Patienten, denen die Niere nur teilweise entfernt wird, eine genau so hohe Überlebensrate haben wie jene, bei denen das ganze Organ entfernt wurde. Neuere Studien zeigen sogar, dass dies bis zu einer Tumorgröße von sieben Zentimetern der Fall ist. Bei einer teilweisen Entnahme profitiert der Patient also bei gleichem Therapieerfolg hinsichtlich der Krebserkrankung vom Erhalt der Niere.

Daher, so berichten die Autoren Dr. Holger Böhme, leitender Oberarzt der Abteilung für Urologie in der Asklepios Klinik Barmbek in Hamburg, und Prof. Dr. Andreas Gross, Chefarzt der Abteilung, weiter, wird bei den meisten heute diagnostizierten Nierentumoren die Teiloperation zumindest grundsätzlich versucht. Zwar werden die meisten dieser Operationen noch auf dem klassischen Weg durchgeführt, doch ist die Laparoskopie auf dem Vormarsch, wie Erfahrungen an der Asklepios Klinik Barmbek belegen. Während beim konventionellen Vorgehen eine Schnittlänge von 15 bis 20 Zentimeter erforderlich ist, genügen bei der laparoskopischen Operation drei Einschnitte von je einem Zentimeter und ein etwas größerer Schnitt, durch den der Tumor nach außen entfernt wird. Weniger Schmerzen nach der Operation und weniger Blutverlust sind weitere Vorteile. Bei beiden Operationsarten wird zunächst die Niere freigelegt, dann werden die Blutgefäße abgebunden und der Tumor entfernt. Das Nierengewebe wird vernäht und die Blutzufuhr wieder hergestellt. Anschließend werden das Tumorgewebe und das Randgewebe untersucht. Erst wenn klar sein sollte, dass das Randgewebe von Krebszellen befallen ist, muss eine zweite Operation erfolgen, oder die Entnahme der ganzen Niere.

Weitere Informationen:
Homepage der Ärztezeitschrift medtropole
Homepage der Asklepios Klinik Barmbek

Kopplung von Elektrochirurgie und Massenspektrometrie für die Echtzeitidentifikation von Tumorgewebe
Statt mit einem klassischen Skalpell kann ein Chirurg auch mit einem Elektroskalpell operieren. Wesentlicher Vorteil ist, dass beim Schnitt gleich Gefäße verschlossen und Blutungen unterbunden werden. Jetzt könnte ein weiterer Vorteil hinzukommen: Ein deutsch-ungarisches Forscherteam hat eine auf Massenspektrometrie basierende Methode entwickelt, mit der Gewebe während eines chirurgischen Eingriffs analysiert werden kann. Wie das Team um Zoltán Takáts in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichtet, könnte so in der Krebschirurgie in Echtzeit zwischen bösartigen Tumorzellen und umgebendem gesunden Gewebe unterschieden werden. Bisher schließt sich an eine Tumor-OP die genaue histologische Untersuchung des entnommenen Gewebes an, die einige Tage in Anspruch nimmt. Sollte sich dabei herausstellen, dass der Tumor nicht vollständig entfernt wurde, ist eine zweite OP notwendig. Dies könnte die neue Methode Patienten zukünftig ersparen.

Bei der Elektrochirurgie wird das Gewebe lokal mit einem hochfrequenten elektrischen Strom behandelt, um einen Schnitt zu führen, Gewebe abzutragen oder um Blutungen zu stillen. Das behandelte Gewebe wird dabei stark erhitzt und verdampft teilweise. Durch den elektrischen Strom entstehen dabei auch elektrisch geladene Moleküle. Diesen Vorgang macht sich das Team aus Wissenschaftlern von der Universität Gießen, der Budapester Firma Massprom, der Semmelweis-Universität sowie dem Nationalen Forschungsinstitut für Radiobiologie und Radiohygiene, ebenfalls Budapest, zu Nutze für ihre neue Methode »Rapid Evaporation Ionisation Mass Spectrometry«, abgekürzt als REIMS. Sie statteten ein elektrochirurgisches Instrument mit einer speziellen Pumpe aus, die die verdampfenden Zellbestandteile über einen Schlauch einsaugt und die geladenen Moleküle in ein Massenspektrometer einleitet.

Wie sich zeigte, werden vor allem Lipide, die Bestandteile von Zellmembranen, im Massenspektrometer registriert. »Unterschiedliche Gewebetypen zeigen charakteristische Unterschiede in ihrer Lipidzusammensetzung«, erläutert Takáts. »Auch Tumorgewebe unterscheidet sich von gesundem.« Es gelang den Wissenschaftlern, einen speziellen Algorithmus zu entwickeln, mit dem sich Gewebetypen eindeutig identifizieren und unterscheiden lassen.

»Die Gewebeanalyse mit REIMS inklusive Datenauswertung benötigt nur Bruchteile von Sekunden«, so Takáts. »Während einer Operation erhielte der Chirurg somit praktisch Echtzeitinformationen über die Natur des Gewebes, das er gerade schneidet.« Vor allem für die Krebschirurgie eröffnen sich neue Perspektiven: Die Methode hilft, den Tumor während des Eingriffs exakt zu lokalisieren und vom umgebenden gesunden Gewebe abzugrenzen. REIMS liefert zudem Informationen, ob sich das Karzinom noch im Anfangsstadium befindet oder schon fortgeschritten ist.

Autor: Zoltán Takáts, Justus-Liebig-Universität Gießen (Germany), mailto:zoltan.takats@anorg.chemie.uni-giessen.de
Angewandte Chemie, doi: 10.1002/ange.200902546

Angewandte Chemie, Postfach 101161, 69495 Weinheim, Germany

Wissenschaftler des HZI erforschen, wie Salmonellen Tumore abtöten.

Salmonellen haftet ein schlechtes Image an. Kaum ein Sommer vergeht ohne eine Zeitungsmeldung von schweren Salmonellen-Infektionen durch Eierspeisen oder Hühnerfleisch. Aber Salmonellen machen uns nicht nur krank – sie könnten uns in Zukunft auch helfen, Krebs zu bekämpfen. Die Bakterien wandern nämlich in Tumore ein und helfen dabei, sie zu zerstören. Außerdem finden sie eigenständig Metastasen im Körper von Labormäusen und können auch hier zur Heilung führen.

In der Fachzeitschrift »PLoS ONE« zeigen Sara Bartels und Siegfried Weiß vom Braunschweiger Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) jetzt, wie die Bakterien in die Tumore einwandern. Ein Botenstoff des Immunsystems verschafft ihnen den Zutritt: Er macht die Blutgefäße im Krebsgewebe durchlässig, die Bakterien können einwandern und den Tumor besiedeln. Gleichzeitig sammelt sich das Blut im Gewebe und es bildet sich eine so genannte Nekrose – der Tumor stirbt ab. »Der Bluteinstrom in das Tumorgewebe war der Ausgangspunkt für unsere Suche nach dem Mechanismus«, sagt Siegfried Weiß, Leiter der Arbeitsgruppe »Molekulare Immunologie« am HZI. »Es gibt einen Botenstoff bei Entzündungen, der genau so eine Reaktion auslöst. Den haben wir zunächst gesucht – und gefunden.«

Dieser Botenstoff ist nach einer seiner Aufgaben im Körper benannt: Tumornekrosefaktor, kurz TNF-alpha. Die Immunzellen senden TNF-alpha aus, wenn sie beispielsweise Salmonellen im Körper entdecken und alarmieren damit andere Zellen des Immunsystems. Durch die Entzündungsreaktion lösen sich aber auch Blutgefäße auf. Das gleiche passiert auch in einem Tumor: Hier hat TNF-alpha ein leichtes Spiel, denn die Blutgefäße in einem Krebsgeschwür unterscheiden sich grundlegend von einer gesunden Arterie oder Vene. Die Gefäße im Tumor sind ungleichmäßig gebaut, porös und haben teilweise tote Enden. So reicht nur wenig des Faktors aus, um die Wände der Blutbahnen im Tumor aufzulösen und das Blut in das Gewebe einströmen zu lassen.

Die Hoffnung der Forscher: Sie wollen Salmonellen so verändern, dass diese für die Krebstherapie nutzbar werden. Die Bakterien sollen in Krebspatienten gezielt in Tumore einwandern und diesen zum Absterben bringen. Der große Reiz dieser Art Tumore abzutöten, liegt in den Lebensgewohnheiten der Salmonellen. Sie fühlen sich nahezu überall wohl – egal ob ihnen Sauerstoff in schlecht durchbluteten Geweben zur Verfügung steht oder nicht. Genau diese schlecht versorgten Zonen in einem Geschwulst erreichen jedoch traditionelle Krebstherapien nicht, denn dort wo kein Blut mehr strömt, werden auch keinen Chemotherapeutika hin transportiert. Und selbst Strahlentherapie benötigt Sauerstoff für die Reaktionen im Gewebe.

Das Phänomen, dass Tumore von Bakterien angegriffen werden, kennen Wissenschaftler schon länger. Allerdings war eine Krebstherapie mit Krankheitserregern bislang undenkbar. Zu groß wäre das Risiko für die Patienten an der Infektion zu sterben. »Wir haben jetzt einen wichtigen Hinweis bekommen wie Salmonellen in den Tumor eindringen und nun können wir versuchen, die Bakterien entsprechend so zu manipulieren, dass sie für die Krebstherapie nutzbar werden ohne gefährliche Infektionen auszulösen«, sagt Sara Bartels.

Dabei helfen vor allem die Ergebnisse ihrer Studie. Die hat gezeigt, dass die Ausschüttung von TNF-alpha dazu beiträgt, dass die Salmonellen den Tumor effizient besiedeln können. Folglich könnten zu stark abgeschwächte Salmonellen nicht mehr in der Lage sein, den Tumor zu besiedeln, da das Immunsystem nicht stark genug auf sie reagiert und zu wenig des Nekrosefaktors ausschüttet.

»Wir müssen jetzt das richtige Maß an Aggressivität der Bakterien finden, so dass der Tumor besiedelt und zerstört, der Patient aber nicht gefährdet wird«, erklärt die Wissenschaftlerin. Gelingt den Forschern aus Braunschweig dieses Kunststück, können sie sogar noch einen Schritt weiter gehen und die Salmonellen dazu nutzen, therapeutische Stoffe im Tumor freizusetzen, die zu dessen effektiver Zerstörung beitragen. Die würden dann mit den Salmonellen in den Tumor gelangen und auch noch die letzten Krebszellen abtöten – und das wäre eine Revolution in der Tumortherapie. »Es handelt sich hierbei aber noch um absolute Grundlagenforschung und Versuche mit Labormäusen«, sagt Siegfried Weiß, »es kann noch Jahre dauern, bis diese Methode für den Menschen einsetzbar ist.«

Hören Sie zu diesem Thema auch den Podcast »Teufel gegen Beelzebub« auf www.helmholtz-hzi.de (Forschung zum Anhören). Sara Bartels erzählt Ihnen, wie Salmonellen in Tumore einwandern.