Was veranlasst Viren, sich entweder massiv zu vermehren oder sich ruhend »wie ein Wolf im Schafspelz« im Gewebe zu verstecken und in einem so genannten latenten Zustand zu verharren? Forscher des Hamburger Heinrich-Pette-Instituts (http://www.hpi-hamburg.de)konnten jetzt nach mehrjähriger Forschung detaillierte Antworten darauf geben. Sie untersuchten das Karposi Sarcom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) – ein Herpesvirus, das an der Entstehung bösartiger Tumore bei AIDS-Patienten beteiligt ist.

Thomas Günther und Adam Grundhoff veröffentlichten ihre aktuelle Studie jetzt in der renommierten Fachzeitschrift »PLoS-Pathogen« (1). »Im schlafenden, latenten Zustand legen Herpesviren fast das gesamte Erbgut still und es werden keine neuen Viren gebildet. So kann sich ein Herpesvirus lebenslang im Körper verstecken. Sobald infizierte Körperzellen jedoch gestresst sind, z.B. durch starke Strahlenbelastungen oder zusätzliche Infektionen, wird es den Viren darin zu ungemütlich und sie schalten das volle Programm wieder an. Die Folge: Herpesviren vermehren sich, können erneut streuen und weitere Zellen infizieren.«, erläutert Grundhoff. Dieses Phänomen ist auch bei Herpes Simplex Viren und ihren typischen aufblühenden Herpesbläschen am Mund bekannt.

Grundhoff und Günther entdeckten, dass Karposi Sarcom-assoziierte Herpesviren einen ausgeklügelten mehrschichtigen Kontrollmechanismus zur Steuerung ihrer Latenz nutzen, der normalerweise in den Stammzellen unseres Körpers angestoßen wird, sobald diese in bestimmte Zelltypen ausreifen. »Auch das KSHV-Erbgut befindet sich in einem fein ausbalancierten Gleichgewicht, das jederzeit in eine Richtung ausschlagen kann – zwischen Wachen und Schlafen. Herpesviren nutzen diese Mechanismen gezielt aus, um die Aktivität ihrer Gene zu steuern – eine perfekte Anpassung an die menschliche Wirtszelle«, so das Forscher-Team.

Dieses Gleichgewicht ist sehr sensibel und wird durch hochkomplexe Muster am Erbgut gesteuert. Sie heißen epigenetische Modifikationsmuster. Darunter verstehen Genetiker zahlreiche biochemische Veränderungen – sowohl am Erbgut selbst, wie auch an dessen Verpackungsproteinen. Den HPI-Forschern gelang es jetzt erstmals, diese Muster zu entschlüsseln. Daüber hinaus entdeckten sie neue bisher unbekannte Bereiche im KSHV-Erbgut, die bei der Latenz eine Rolle spielen könnten. »Das ist auch deswegen so wichtig, weil latente Viren an der Krebsentstehung beteiligt sind und wir diese Mechanismen verstehen und ihnen letztendlich auch entgegenwirken wollen«, so Grundhoff.

(1)Publikation: Günther T, Grundhoff A (2010) The Epigenetic Landscape of Latent Kaposi Sarcoma-Associated Herpesvirus Genomes. PLoS Pathog 6(6): e1000935. doi:10.1371/journal.ppat.1000935

Weitere Informationen: Dr. Adam Grundhoff, HPI; E-Mail: adam.grundhoff@hpi.uni-hamburg.de
http://www.hpi-hamburg.de – Heinrich-Pette-Institut für Experimentelle Virologie und Immunologie, Hamburg

Wie eine Art Polizei sitzen dendritische Zellen in Geweben wie der Haut und warten auf Eindringlinge. Treffen sie auf einen solchen, nehmen sie alle Informationen über den Fremdling auf. Anschließend wandern sie zu den Lymphknoten, wo sie die Informationen anderen Abwehrzellen wie ein Fahndungsfoto präsentieren. Diese können dann mit der zielgerichteten Abwehr beginnen. »Dendritische Zellen sind sozusagen Zellen im Generalsrang, die den anderen Truppen die Richtung zur Bekämpfung einer Infektion vorgeben«, erklärt Christian A. Luber. »Genau diese Führungsrolle macht sie für uns so interessant.«

Bisher nahmen Wissenschaftler an, dass jede dendritische Zelle Viren erkennen kann. Die Ergebnisse der Forschungsabteilung Proteomics und Signaltransduktion unter Leitung von Matthias Mann zeigen jedoch, dass nur bestimmte Mitglieder der dendritischen Zellfamilie die dafür notwendige Proteinausstattung besitzen.

In Zusammenarbeit mit der Bavarian Nordic GmbH konnte dieses Ergebnis bestätigt werden. Die Forscher infizierten dendritischen Zellen mit verschiedenen Viren, darunter auch Grippeviren, und stellten fest, dass ein bestimmtes Familienmitglied der dendritischen Zellen keine Reaktion zeigt. Ihm fehlen die notwendigen Proteine, um die Viren erkennen zu können.

»Es ist schon seit längerem bekannt, dass dendritische Zellen so etwas wie Arbeitsteilung kennen. Dass dies auch für etwas so Fundamentales wie die Erkennung von Grippeviren gilt, hat uns sehr erstaunt«, so Christian A. Luber. »Unsere Ergebnisse könnten helfen, die komplexen Mechanismen des Immunsystems noch besser zu verstehen.«

Originalveröffentlichung:
C. A. Luber, J. Cox, H. Lauterbach, B. Fancke, M. Selbach, J.Tschopp, S. Akira, M. Wiegand, H. Hochrein, M. O‹Keeffe, M. Mann: Quantitative proteomics reveals subset-specific viral recognition in dendritic cells. Immunity, February 18, 2010.

Kontakt:
Prof. Dr. Matthias Mann
Proteomics and Signaltransduktion
Max-Planck-Institut für Biochemie
An Klopferspitz 18
82152 Martinsried
mmann@biochem.mpg.de

Mit kombinierten Chemoimmuntherapien konnten in den USA bereits Menschen mit fortgeschrittenem Hautkrebs erfolgreich behandelt werden. Dies erfolgte jedoch im Rahmen von sehr aufwändigen und teueren wissenschaftlichen Studien. Diese sind derzeit weltweit nur an ganz wenigen Zentren möglich. Die Bonner Wissenschaftler haben nun eine neue Form von Chemoimmuntherapie entwickelt. Sie kombinierten dazu drei verschiedene Ansätze: Zunächst unterzogen sie die krebskranken Mäuse einer Chemotherapie. Im Anschluss spritzten sie den Tieren Killerzellen des Immunsystems in die Blutbahn, die Hautkrebszellen spezifisch erkennen können. Zusätzlich injizierten die Forscher künstlich hergestelltes Viren-Erbgut, um die natürliche Immunabwehr in Alarmbereitschaft zu versetzen. Alle Komponenten waren für den Erfolg der Therapie notwendig.

»Um erfolgreiche Kombinationstherapien zu finden, braucht man vor allem neue experimentelle Modelle, die die Situation beim Menschen simulieren«, erklärt der Bonner Hautkrebsforscher Professor Dr. Thomas Tüting.

Hierzu haben die Bonner Forscher einen besonderen genetisch veränderten Mausstamm verwandt. Diese Tiere bekommen Melanome, die in ihrer Entstehung und Morphologie den menschlichen Tumoren verblüffend ähnlich sind. Bei der Behandlung waren alleinige Chemo- oder Immuntherapien weitgehend unwirksam. Durch ihre Dreierstrategie konnten die Forscher jedoch sowohl die Primär-Tumoren in der Haut als auch die Metastasen gezielt zerstören.

Tumor in die Zange genommen

strong>Ein Schlüssel zum Erfolg war die Nutzung eines uralten körpereigenen Abwehrsystems: Normalerweise macht unser Immunsystem Krebszellen den Garaus. In vielen Fällen erkennt es jedoch die entarteten Tumorzellen nicht als Feind. Durch den Einsatz von künstlicher Erbsubstanz lassen sich diese Tumoren gewissermaßen enttarnen.

»Wir nutzen dabei einen Abwehrmechanismus unseres Körpers gegen Viren«, sagt Professor Dr. Gunther Hartmann, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie. »Unsere Zellen erkennen das Erbgut von Viren mit Hilfe spezifischer Rezeptoren. Dies führt zur Aktivierung der körpereigenen Abwehr. Mit neuen Designer-Molekülen können wir diese Rezeptoren sowohl in Immunzellen als auch direkt in Tumorzellen gezielt stimulieren. Dieses neue Therapieprinzip nimmt Tumorzellen in die Zange und treibt sie in den Selbstmord.«

Gefährlichster Hauttumor

Der schwarze Hautkrebs, fachsprachlich auch »malignes Melanom« genannt, bildet sehr schnell Tochtergeschwülste (Metastasen) in Lymphknoten und inneren Organen. Daher gilt er als der bösartigste Hauttumor. Lässt er sich chirurgisch entfernen, ist eine Heilung möglich. Im fortgeschrittenen Stadium versagen jedoch etablierte Behandlungsmethoden wie die Chemo- und Strahlentherapie. In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler weltweit untersucht, wie das Immunsystem zur Bekämpfung von Hautkrebszellen aktiviert werden kann. »Unsere Experimente in einem dem Menschen ähnlichen Tiermodell könnten uns helfen, diese neuen Therapieformen besser zu verstehen und zu vereinfachen«, meint Professor Tüting.

Die klinische Entwicklung ist mit enormen Kosten verbunden und wird noch einige Zeit in Anspruch nehmen.

Kontakt:
Professor Dr. Thomas Tüting
Klinik für Dermatologie und Allergologie, Universitätsklinikum Bonn
Telefon: 0228/287-19257
E-Mail: Thomas.Tueting@ukb.uni-bonn.de

Professor Dr. Gunther Hartmann
Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Pharmakologie,
Universitätsklinikum Bonn
Telefon: 0228/287-16080
E-Mail: gunther.hartmann@ukb.uni-bonn.de

Bisher werden Autoimmunkrankheiten mit Medikamenten behandelt, die das gesamte Immunsystem blockieren und so den Körper extrem anfällig machen für Infektionen aller Art. Ein Konstanzer Forscherteam um den Immunologen Prof. Marcus Groettrup hat jetzt eine Behandlungsmethode entwickelt, die das Immunsystem nur in Teilen drosselt und somit deutlich besser verträglich ist.
Funktioniert das Immunsystem einwandfrei, zeigt es Viren die rote Karte und der Körper startet die Immunabwehr. Liegt eine Autoimmunkrankheit vor – zu den häufigsten gehören rheumatoide Arthritis, Typ-1 Diabetes mellitus, Multiple Sklerose und Morbus Crohn, eine entzündliche Dickdarmerkrankung – ist das Immunsystem gestört. Es wird hyperaktiv und greift körpereigene, gesunde Zellen an. Schwere Entzündungen sind die Folge. Menschen, die unter einer Autoimmunkrankheit leiden, müssen ein Leben lang so genannte Immunsupressiva einnehmen. Sie drosseln das Immunsystem, treten radikal auf die Bremse: »Gut gegen die Autoimmunkrankheiten, insgesamt häufig problematisch für den Patienten. Denn wenn unser Immunsystem komplett auf Sparflamme gefahren wird, dann kann es auch gegen andere Eindringlinge nicht mehr richtig wirksam sein«, so der Immunologe Prof. Marcus Groettrup.

Feinste Dosierung möglich

An der Universität Konstanz hat er gemeinsam mit seinem fünfköpfigen Team bahnbrechende neue Forschungserkenntnisse gewonnen, die der Schlüssel zu einer maßgeschneiderten Dämpfung des Immunsystems sind. »Das wäre nicht mehr das Alles-oder-Nichts-Prinzip. Eine feinste Dosierung und damit wesentlich bessere Verträglichkeit für die Betroffenen wäre möglich«, erklärt Prof. Groettrup.

Doch wie genau funktioniert nun das verbesserte Wirkprinzip, von Prof. Groettrup? Die Hauptrolle dabei spielen das so genannte Immunproteasom sowie ein Wirkstoff, der eigentlich für die Behandlung von Leukämie entwickelt wurde: PR-957. Das Immunproteasom ist ein Enzymkomplex mit drei Untereinheiten, der zentral für die Immunabwehr ist. Bei einer Infektion fragmentiert es die bakteriellen und viralen Proteine, die eine Zelle befallen haben, und transportiert die Proteintrümmer an die Zelloberfläche. Dort wird die Zelle von den T-Lymphozyten, einer hoch spezialisierten Untergruppe der weißen Blutkörperchen, als infiziert erkannt und abgetötet. Groettrup und sein Team haben im Knock-out-Maus-Experiment getestet, was passiert, wenn man die Untereinheiten des Immunproteasoms ausschaltet, um Autoimmunprozesse zu stoppen. Die Ergebnisse waren erstaunlich. »Diese Mäuse haben zwar eine reduzierte Immunantwort. Aber insgesamt waren die Auswirkungen bei weitem nicht so drastisch, wie wir vermutet hatten«, erklärt Groettrup. Ganz verblüffend war aber, was mit den T-Lymphozyten passierte, die bei einer Autoimmunerkrankung außer Kontrolle geraten und die entzündlichen Reaktionen hervorrufen: Ohne die Immunproteasom-Untereinheiten verschwanden sie einfach. Ein wichtiger Hinweis darauf, dass die Inhibition – also Blockierung – des Immunproteasoms entzündliche Reaktionen dämpfen kann.

Erfolgreiche Versuche am Mausmodell

Zu diesem Zeitpunkt kam eine ausgesprochen fruchtbare Zusammenarbeit mit dem Unternehmen Proteolix aus San Franzisco zustande, das auf die Publikationen des Konstanzer Forscherteams zur Funktion des Immunproteasoms aufmerksam wurde. Proteolix hat den Inhibitor PR-957 entwickelt, der eine der drei Immunproteasom-Untereinheiten ausschaltet und eigentlich für die Behandlung von Leukämie entwickelt wurde.

Im Rahmen der Kooperation Konstanz – Franzisco wurde PR-957 versuchsweise zur Behandlung von Mäusen mit rheumatoider Arthritis eingesetzt. Das vielversprechende Ergebnis: kein Fortschreiten der Krankheit, aber ein Immunsystem, das sich erstaunlich gut gegen andere Viren, mit denen die Tiere infiziert wurden, zur Wehr setzt. Zudem zeigten die Tiere keine erkennbaren Nebenwirkungen. Die Wissenschaftler ließen nicht locker. Sie testeten die Wirkstoffe im Mausmodell auch gegen Typ-1 Diabetes mellitus. Wieder ein wissenschaftlicher Volltreffer. Die Mäuse erkrankten nicht mehr an der Zuckerkrankheit.

Was passiert im Tierkörper? »Die T-Lymphozyten, die bei dieser Erkrankung die Zellen in der Bauchspeicheldrüse schädigen, die das lebenswichtige Insulin produzieren, werden in Schach gehalten«, erklärt Groettrup, dessen Team bereits die nächsten Tests im Bezug auf weitere Autoimmunkrankheiten wie Multiple Sklerose und Morbus Crohn plant. »Gerade hier können wir eine Menge für die Patienten erreichen, wenn es uns gelingt, diese chronischen Krankheiten gleich zu Beginn zu dämpfen und neue Schübe zu verhindern.«

Eine wirksame und gut verträgliche Therapie

Groettrup weiß: Sein Team ist auf dem richtigen Weg. Fünf Jahre Forschungsarbeit haben sich gelohnt. Sie ebnet den Weg zu einer gut verträglichen und wirksamen autoimmunen Therapie, die gezielt die entzündungsfördernden Mechanismen absenkt, ohne das gesamte System lahmzulegen. Das präklinische Modell steht und wird jetzt in der renommierten Zeitschrift Nature Medicine, dem meistzitierten biomedizinischen Fachorgan und Türöffner zu Pharmaunternehmen und Investoren, publiziert. Die Vorbereitungen zur Erprobung am Menschen laufen. »Wenn die Wirksamkeit von PR-957 beim Menschen so gut ist wie in den getesteten klinischen Modellen und auch die Nebenwirkungen so gering sind wie bei Mäusen, wäre das eine Revolution für den Behandlungserfolg«, ist Prof. Groettrup sicher.

Kontakt:
Prof. Dr. Marcus Groettrup
Universität Konstanz
Lehrstuhl für Immunologie
Universitätsstrasse 10
78457 Konstanz
Tel.: 0049 7531 882130
E-Mail: Marcus.Groettrup@uni-konstanz.de
Weitere Informationen:
Homepage Nature Medicine: